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张璐教授：13种方案疗效比较，泽布替尼为R/R CLL/SLL患者治疗优选

2025年12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着新型靶向疗法的不断涌现，复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）的治疗格局取得显著进展。尽管现有疗法可显著改善R/R CLL患者预后，但尚无统一的标准治疗方案。Blood期刊发表的一项网络荟萃分析，评估了R/R CLL系统治疗的相对疗效，并重点关注17p缺失和 TP53 突变高危患者，为临床精准选择方案提供了重要循证依据。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学附属协和医院张璐教授对该研究结果进行点评，详情如下。

过去十余年间，R/R CLL的治疗选择从以化学免疫治疗为主，迅速扩展至布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）抑制剂与B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）抑制剂三大类，加上与抗CD20单克隆抗体的各种组合，可供选择的方案数量已远超头对头随机试验所能覆盖的范围。多数注册研究以化学免疫治疗或苯丁酸氮芥类方案为对照，彼此之间缺乏直接比较，临床医生在为具体患者排定优先次序时，往往只能依赖经验与间接印象。这一问题在伴17p缺失或TP53突变的患者中尤为突出：该人群对化学免疫治疗反应差、缓解持续时间短，而在各项试验中所占比例又普遍不高，单个研究的亚组分析常因样本量不足而难以给出稳定结论。网络荟萃分析通过共同对照把分散的试验连接成证据网络，正是为回应这一现实需求而设计。

网络荟萃分析力证，泽布替尼治疗R/R CLL/SLL优势凸显

研究者对截至2024年2月之前发表于PubMed、EMBASE、Cochrane数据库的随机对照试验（RCT）及会议摘要进行筛选，采用贝叶斯网络荟萃分析，以无进展生存期（PFS）风险比（HR）作为主要评估指标，并以伊布替尼为对照方案，确定纳入方案的疗效排序（SUCRA值）。

最终纳入 12 项试验，涵盖 4,437 名患者和 13 种治疗方案：3 种布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂（伊布替尼、阿可替尼和泽布替尼），2 种 BTK 抑制剂联合方案（伊布替尼+利妥昔单抗+苯达莫司汀 [RB] 和伊布替尼+利妥昔单抗），2 种磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K) 抑制剂（idelalisib 和 duvelisib），3 种 PI3K 抑制剂联合方案（idelalisib+奥妥珠单抗、idelalisib+RB、idelalisib+利妥昔单抗），3 种含抗 CD20单抗治疗方案（RB、奥妥珠单抗和利妥昔单抗），以及 1 种 BCL-2 抑制剂（维奈克拉+利妥昔单抗）。

该分析在方法学上有几点值得说明。以伊布替尼作为共同对照，是因为纳入的12项试验中多数可直接或间接与之相连，选择连接度最高的方案作为参照能够让整个证据网络保持稳定，也便于把结果读作相对于既往标准BTK抑制剂的增益。主要评估指标选用PFS的HR而非缓解率，符合CLL的疾病特点：CLL对多数靶向药物都能取得较高的缓解率，但缓解质量与持续时间差异明显，PFS更能反映方案之间的实际差距。SUCRA值则是把每种方案在所有排序位置上的概率累积为一个0至100%的数值，数值越高，说明该方案排在前列的可能性越大；但它只描述排序的相对位置，既不包含效应量的大小，也不体现估计的精确程度，因此需要与HR及其可信区间一并阅读，不宜单独作为选药依据。

结果显示，对于复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（R/R CLL）患者，维奈克拉+利妥昔单抗和泽布替尼是疗效最佳的治疗方案，与伊布替尼相比，二者的风险比最低（分别为HR 0.62，95% CI 0.32-1.20和HR 0.65，95% CI 0.49-0.86），并且在纳入的药物中排名最佳，累积排名曲线下面积[SUCRA]值均为90%。在17p缺失/TP53突变亚组中，泽布替尼疗效最佳（与伊布替尼相比HR 0.52，95% CI 0.31-0.88），且SUCRA值最高（97%）。对于无17p缺失/TP53突变患者，维奈克拉+利妥昔单抗疗效最佳（HR 0.49，95% CI 0.26-0.94，与伊布替尼相比），SUCRA 值为 94%。

细看排名居前的两个方案，其证据强度并不完全对等。维奈克拉+利妥昔单抗在总体人群中的HR为0.62，95% CI为0.32-1.20，区间跨越1，说明其与伊布替尼的差异尚未达到统计学意义，这与该方案纳入分析的试验数量较少、事件数有限有关；泽布替尼的HR为0.65，95% CI为0.49-0.86，区间更窄且不包含1。两者的SUCRA值同为90%，但前者的排名建立在更大的不确定性之上，这一差别在解读所谓疗效最佳时不宜忽略。更具临床指向性的是高危亚组的结果：在17p缺失/TP53突变患者中，泽布替尼相对伊布替尼的HR降至0.52（95% CI 0.31-0.88），SUCRA升至97%；而在无此类异常的患者中，排名居前的则是维奈克拉+利妥昔单抗。总体人群与高危亚组之间排序的这种分化提示，方案选择的依据不应停留在平均效应上，分子遗传学检测结果理应前置到治疗决策环节。

该研究结果强有力地提示了维奈克拉+利妥昔单抗和泽布替尼在 R/R CLL 治疗中的优越性，并证实了不同靶向治疗方案的疗效可能因遗传突变状态而存在显著差异。

专家点评

张璐

副教授副主任医师硕士生导师

就职于华中科技大学附属协和医院血液病研究所，主攻疑难恶性淋巴瘤的诊治
2016年赴南瑞士肿瘤医院和欧洲结外淋巴瘤工作组（IELSG）访学1年
2017年获欧洲肿瘤学院颁发的《淋巴瘤专科医师资格》证书
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会常委
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会精准诊疗专业委员会委员
湖北省噬血细胞综合征中国专家联盟秘书长
湖北省细胞外囊泡学会常委
《临床血液学杂志》英文编辑
主持国家自然科学基金青年基金、湖北省自然科学基金各一项
获湖北省科学进步奖一等奖共两项

张璐教授：在当前 R/R CLL 治疗方案日益多样化的背景下，该研究结果的发布具有重要的临床指导意义。研究采用网络荟萃分析将缺乏头对头比较的临床试验进行间接比较，为临床医生提供了各方案疗效的相对排序，对于尚无统一标准治疗的 R/R CLL患者提供了重要循证证据。

研究结果提示，在 PFS 获益方面，维奈克拉+利妥昔单抗和泽布替尼表现更优。亚组分析显示，对于高危的 17p 缺失/TP53 突变患者，泽布替尼疗效最佳。这可能得益于泽布替尼具有更高靶点选择性和更低脱靶效应优势，为R/R CLL/SLL患者，尤其是高危患者提供了疗效、耐受性更好的治疗选择。因此，在临床实践中，泽布替尼可作为17p 缺失/TP53 突变优选策略，以最大限度地延长 PFS。未来，随着更多真实世界数据和长期生存数据的积累，R/R CLL/SLL治疗将能更精细地优化治疗路径，实现更长久、更高质量的生存。

当然，由间接比较得出的排序有其固有边界。纳入的12项试验在开展年代、既往治疗线数、对照方案与随访时长上并不一致，早期以PI3K抑制剂或抗CD20单抗为对照的研究，其人群构成与近年试验已有明显差别，这些差异无法通过统计模型完全消除。部分数据来源于会议摘要，尚未经过完整的同行评议，随访更新后结果仍可能变化。分析以PFS为主要指标，未纳入总生存期、安全性与治疗持续时间等同样影响决策的维度，而这些恰恰是区分持续用药与固定疗程两类策略的关键。此外，纳入试验的人群基本为BTK抑制剂初治，对于已经使用过BTK抑制剂或BCL-2抑制剂后复发的患者，本分析尚无法提供参考。因此，这一排序更适合作为方案筛选的起点，而非替代针对具体患者的个体化判断。

参考文献

Jinchul Kim, et al. Relative Efficacy of Systemic Treatments for Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: A Network Meta-Analysis According to 17p Deletion/TP53 Mutations. Blood (2024) 144 (Supplement 1): 6782.

责任编辑：肿瘤资讯-Elva
排版编辑：肿瘤资讯-Sally