2025年12月，随着2025年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia 2025）在新加坡的开展，亚太地区乃至全球的肿瘤学界再次将目光聚焦于甲状腺癌这一日益高发的内分泌恶性肿瘤。会议期间，由中国河南省肿瘤医院黑虎教授团队主导的一项真实世界研究（725eP）以其独特的临床视角和突破性发现引发广泛关注。该研究首次系统性验证了达拉非尼联合曲美替尼（D+T）在BRAF V600E突变局部晚期甲状腺癌新辅助治疗中的"降期转化"能力，将原本不可切除的肿瘤转化为可根治性切除状态，同时最大程度保留了患者的重要器官功能，为解决局部晚期甲状腺外科痛点提供了靶点驱动的创新策略。值此之际，【肿瘤资讯】特邀河南省肿瘤医院黑虎教授，围绕D+T在分化型甲状腺癌（DTC）中的最新研究进展及临床转化价值展开深入解读，为甲状腺癌的诊疗进步提供新的指导。
河南省肿瘤医院 （中国医科院肿瘤医院河南医院）头颈科副主任
美国MD Anderson肿瘤中心访问学者
中国医促会甲状腺疾病学分会常务委员
中国抗癌协会头颈肿瘤专委会委员
中国抗癌协会甲状腺癌专业委员会青年委员
河南省预防医学会甲状腺疾病专委会副主任委员
河南省医学会甲状腺外科分会常务委员
河南省医师协会耳鼻咽喉头颈外科分会常务委员
治疗基石与现实困境：R0切除的决定性价值与局部晚期DTC“根治与保全”的临床博弈
分化型甲状腺癌（DTC）作为内分泌系统中的常见恶性肿瘤，其发病率在全球范围内稳步增长，在中国更为显著，2022年甲状腺癌在中国肿瘤发病率中位列第三，约为46.61万例1。在DTC的综合治疗版图中，无论病理类型如何，手术切除均为首选治疗方式。对于绝大多数DTC患者而言，规范化的根治性手术不仅是获得长期无病生存（DFS）的关键，更是后续TSH抑制治疗和放射性碘（RAI）治疗得以实施的基础。临床数据证实，肿瘤的完全切除（R0切除）是决定DTC总生存期（OS）的最重要独立预后因素之一2。然而，面对广泛侵犯气管、食管或喉返神经及颈动脉的局部晚期肿瘤，单纯依靠外科技术往往面临难以逾越的解剖学极限，使得实现R0面临巨大挑战，或需要以牺牲功能性器官为代价。这虽然在一定程度上清除了肿瘤负荷，但患者术后往往丧失了发音、吞咽甚至正常呼吸功能，直接影响患者的长期生存和生活质量。
更为棘手的是，BRAF V600E突变在甲状腺癌中高发，可达87%。该基因异常不仅驱动肿瘤的侵袭性生长，更通过持续激活促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路导致肿瘤去分化和钠碘同向转运体（NIS）表达下调，最终使肿瘤丧失碘摄取能力，发展为放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RAIR DTC）3,4。值得关注的是，当BRAF V600E突变与TERT启动子突变共存时，这种双突变组合在分子层面显著增强了肿瘤的侵袭性表型。TERT启动子的激活赋予肿瘤细胞端粒酶活性和无限增殖能力，而BRAF V600E则持续驱动MAPK通路激活，两者协同作用导致肿瘤呈现更强的侵袭性、更快的疾病进展速度以及更差的临床预后，使这类患者成为治疗中最具挑战性的人群5。对于这类患者，传统的"手术+碘-131治疗+促甲状腺激素（TSH）抑制"三联疗法往往失效。这一“进退维谷”的局面，迫切呼唤一种能够精准打击肿瘤核心驱动基因、副作用可控且具备强大术前“降期缩瘤”能力的手段，为手术创造安全边界，为患者争取保留器官的机会。
破局之道：725eP研究力证双靶新辅助实现“降期根治”与“功能保全”的双重胜利
本次ESMO Asia 2025公布的725eP研究，正是针对上述外科痛点给出的一份极具临床转化意义的答卷。该研究纳入10例BRAF V600E突变甲状腺癌患者，重点分析了新辅助治疗队列（局部晚期不可切除或临界可切除，4例）和RAIR姑息性治疗队列（复发或转移性晚期，6例）的疗效与安全性。这项研究之所以引人注目，在于其直面了临床最棘手的T4期和RAIR人群，用真实世界的数据验证了精准靶向治疗在围手术期的巨大潜力。
表1. 患者基线数据汇总
新辅助治疗队列的患者基线特征极为复杂且具有高度代表性。T4期患者占比高达60%，90%的患者伴有N1b期淋巴结转移，提示肿瘤已发生广泛的区域性扩散。更为重要的是，90%的患者同时携带TERT启动子突变（表1）。TERT启动子突变与BRAF V600E的共突变在分子生物学层面被认为是甲状腺癌侵袭性表型的重要标志，这一基因组合通常预示着更高的肿瘤侵袭性、更快的疾病进展速度以及更差的临床预后。按照传统的外科标准，这类患者根治性手术的机会极为渺茫。然而，本研究为这类患者的治疗带来了希望。在接受仅8周（2个周期）的D+T新辅助治疗后，100%的患者成功转化为可切除状态并顺利接受了外科手术。更为核心的临床价值在于，高达75%（3/4）的患者实现了病理学上的R0切除，即切缘无肿瘤残留，意味着肿瘤在分子靶向药物的精准打击下退缩至安全边界以内，将原本只能做R1/R2切除的病例提升到了R0根治的高度。
在实现肿瘤学根治的同时，该研究也更凸显了D+T新辅助治疗在“功能保全”方面的优势。研究结果显示，75%的患者成功实现了气管保留，50%的患者成功实现了喉功能保留（表2）。这意味着，原本可能需要进行部分喉（或全喉）切除或气管造瘘的患者，在药物的辅助下，得以保留完整的发音和呼吸功能，实现了“保命”与“保质”的双赢。
表2. 新辅助治疗队列疗效数据汇总
此外，研究中的泳道图生动展示了新辅助组患者在治疗仅仅2个周期内即出现了明显的肿瘤退缩（图1）。这种快速起效的特性对于新辅助治疗至关重要。D+T方案的快速缩瘤效应为外科医生争取了宝贵的手术窗口期，避免了因等待治疗起效而延误病情的风险。而在安全性方面，未观察到新的不良事件信号，表明该方案在围手术期应用具有良好的耐受性，未增加手术并发症风险。
图1. 个体患者肿瘤缓解动态变化泳道图
在RAIR队列中，D+T同样展现了临床疗效，一线治疗的客观缓解率（ORR）为83.3%，且中位无进展生存期（PFS）尚未达到（图2）。大部分患者实现了超过18个月的持续疾病控制。
图2. RAIR队列PFS
循证互证与科学逻辑：从晚期高应答到早期新辅助转化的生物学贯通
本次ESMO Asia公布的725eP研究中的RAIR队列数据，以及同期ESMO 2025大会上公布的全球多中心III期注册研究（2987O），为我们提供了强有力的生物学解释和循证链条。
III期注册研究是一项针对经治进展的BRAF V600E突变RAIR-DTC患者的随机、双盲、安慰剂对照III期临床试验。该研究纳入了153例患者，其中亚洲患者占比高达85.6%，这使得研究结果对于中国临床实践具有极高的参考价值。结果显示，D+T组的中位PFS达到了12.8个月，显著优于安慰剂组的3.7个月（HR=0.38, 95%CI: 0.25-0.57,P<0.001）。更为关键的是，D+T组的独立评审ORR高达57.4%，显著优于安慰剂组的3.8%6。总体而言，研究中57.4%的ORR，以及725eP研究RAIR队列中83.3%的ORR，共同揭示了D+T对BRAF V600E突变肿瘤具有极强的缩瘤能力。在肿瘤生物学层面，BRAF V600E突变通过持续激活MAPK通路，驱动肿瘤细胞的增殖和去分化。D+T双靶方案通过同时抑制BRAF和MEK两个关键位点，实现了对MAPK通路的垂直阻断，不仅能有效抑制肿瘤生长，更能迅速诱导肿瘤细胞凋亡，导致瘤体大幅缩小。
缩瘤能力正是连接晚期治疗与新辅助治疗的关键纽带。新辅助治疗成功的核心在于“降期”，而降期的前提是肿瘤体积的显著缩小。正是基于D+T在晚期注册研究中被证实的高ORR特性，我们才有底气将其应用到晚期患者的术前治疗中，迅速降低肿瘤负荷，从而将“不可切除”转化为“R0切除”。
总结
随着ESMO Asia 2025的举行，我们见证了甲状腺癌治疗领域的又一重要精准治疗模式。展望未来，这一治疗策略的临床应用仍需进一步探索与优化。首先，需要通过更大规模、多中心的前瞻性研究明确新辅助治疗的适用人群标准，建立规范化的患者筛选体系，包括肿瘤分期、基因突变谱、侵犯范围等关键指标的界定。其次，应深入研究最佳治疗周期、药物剂量以及与手术时机的最优化衔接方案，以在保证疗效的同时最大限度降低不良反应风险。此外，长期随访数据对于评估术后复发率、总生存期以及生活质量改善程度至关重要，将为这一策略的长期价值提供更全面的循证支持。相信随着这一策略的广泛应用与规范化，我们有理由期待双靶新辅助治疗成为局部晚期BRAF V600E突变甲状腺癌的新治疗路径。
1. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent 2024;4(1):47-53. (In eng). DOI: 10.1016/j.jncc.2024.01.006.
2. Wang LY, Nixon IJ, Patel SG, et al. Operative management of locally advanced, differentiated thyroid cancer. Surgery 2016;160(3):738-746. DOI: 10.1016/j.surg.2016.04.027.
3. Kebebew E, Weng J, Bauer J, et al. The prevalence and prognostic value of BRAF mutation in thyroid cancer. Ann Surg 2007;246(3):466-70; discussion 470-1. (In eng). DOI: 10.1097/SLA.0b013e318148563d.
4. Ge J, Wang J, Wang H, et al. The BRAF V600E mutation is a predictor of the effect of radioiodine therapy in papillary thyroid cancer. J Cancer 2020;11(4):932-939. (In eng). DOI: 10.7150/jca.33105.
5. Xing M, Liu R, Liu X, et al. BRAF V600E and TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer with highest recurrence. J Clin Oncol 2014;32(25):2718-26. (In eng). DOI: 10.1200/jco.2014.55.5094.
6. Gao M, Park YJ, Lin CC, et al. 2987O Efficacy and safety of dabrafenib plus trametinib (D+T) in patients with radioactive iodine (RAI)-refractory BRAF V600-mutant differentiated thyroid cancer (DTC). Annals of Oncology 2025;36:S1559. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.08.3601.
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