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达罗他胺助力nmCRPC治疗策略升级

12月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非转移性去势抵抗性前列腺癌（nmCRPC）是前列腺癌病程中的一个关键且独特的阶段，它像一道分水岭，预示着疾病向更具侵袭性的转移阶段（mCRPC）演进的风险显著增高。研究显示，nmCRPC患者若不积极治疗，进展至mCRPC的中位时间仅为1.5年，而亚洲mCRPC患者的中位生存时间也仅有1.5年左右^1,2。因此，如何有效延缓或阻止nmCRPC向mCRPC的转化，最大限度地延长患者的生存期并维持其生活质量，已成为当前临床实践的核心挑战与前沿热点。

近年来，随着对疾病生物学行为理解的加深以及创新药物的涌现，nmCRPC的治疗理念正经历一场从被动观察到主动干预的深刻变革。其中，前列腺特异性抗原（PSA）水平的动态变化，尤其是 PSA ≤ 0.2 ng/ml 这一深度缓解指标，正被越来越多的循证医学证据确认为决定患者长期预后的“金标准”。肿瘤资讯特邀请986医院张武合教授、西京医院马帅军教授、西京医院荆玉明教授、延安大学附属医院李义教授、西安交大二附院李洪亮教授结合最新研究进展与专家共识，深入探讨以PSA ≤ 0.2 ng/ml为核心的nmCRPC治疗目标，并阐明当PSA ≥ 0.2 ng/ml时，以达罗他胺为代表的二代雄激素受体抑制剂（ARi）进行早期、强效干预的紧迫性与临床价值。

紧盯目标：nmCRPC关键窗口期，PSA达标助力延缓进展和改善生存

在nmCRPC的管理中，PSA不仅是监测疾病动态的工具，更是评估治疗应答和预测远期结局的重要标志物。基线PSA水平越高，患者的生存率越低；PSA水平每增加0.1ng/ml，无进展生存率便会降低2.4%，这凸显了严密监控并控制PSA水平的重要性^3,4。

临床关注的焦点已从“何时判断进展”转向 “何为有效治疗”。大量研究数据清晰地揭示了一个事实：能否达到并维持深度PSA缓解（PSA ≤ 0.2 ng/ml），是区分患者预后的关键分界线。在针对nmCRPC患者的一系列III期研究（PROSPER、SPARTAN、ARAMIS）的事后分析中都证实，实现PSA ≤ 0.2 ng/ml的患者，其中位总生存期（OS）、无转移生存期（MFS）及生活质量都能够获得显著改善^5-7。

这些高度一致的数据有力地表明，PSA ≤ 0.2 ng/ml已不再仅仅是一个理想化的治疗目标，而是评估nmCRPC患者治疗成效、预测其长期生存和无转移风险的核心指标。实现这一深度缓解，意味着更稳定、更持久的疾病控制。

优化升级：nmCRPC患者PSA≥0.2ng/ml，及时启动二代ARi治疗

既然PSA ≤ 0.2 ng/ml的临床意义如此重大，那么当患者PSA水平越过0.2 ng/ml这一阈值时，便构成了临床决策的关键拐点。这提示现有治疗方案（如ADT±第一代ARi）已不足以抑制肿瘤活性，疾病进展的引擎已悄然启动。此时若不采取更强有力的干预，将错失延缓转移的最佳“窗口期”。

基于此，权威指南与专家共识均强调了早期干预的必要性。《前列腺癌全程管理专家共识（2025版）》⁸明确提出推荐意见：对于nmPC（非转移性前列腺癌）患者，当PSA ≥ 0.2ng/ml时即应启动二代ARi治疗。对于接受ADT±比卡鲁胺治疗的nmPC患者，若无法维持PSA < 0.2ng/ml，建议更换二代ARi，从而提高患者生存获益。国际上，包括CSCO、NCCN、AUA、EAU在内的各大权威指南也一致推荐达罗他胺等二代ARi作为nmCRPC的标准治疗方案^9-13。

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这一“关口前移”的策略，本质上是将补救治疗，转向“未雨绸缪”式的精准阻击，其核心在于抓住稍纵即逝的治疗时机，以最高效的药物手段，将疾病进展的风险扼杀在摇篮之中。

治疗优选：达罗他胺疗效和安全性确切更优，是优选的2代ARi

在众多二代ARi中，达罗他胺凭借其独特的分子结构、卓越的临床数据和良好的安全性，已成为nmCRPC治疗领域的基石性药物。

卓越疗效，深度延缓疾病进展

强效抑制肿瘤：达罗他胺具有独特的三重作用机制，其与雄激素受体（AR）的亲和力是比卡鲁胺的10倍，能更强效地抑制肿瘤生长^14,15。

显著延长生存：ARAMIS研究显示，达罗他胺组的中位至PSA进展时间长达33.2个月，相较于安慰剂组（7.3个月）显著延长近3年。此外，达罗他胺不仅将中位MFS显著延长至40.4个月（vs 安慰剂组18.4个月），更将转移或死亡风险降低了59%¹⁶。一项Meta分析更是在三种新型ARi中验证了达罗他胺的生存获益位列第一（P-score: 0.81）¹⁷。

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真实世界数据佐证：全球首个真实世界DEAR/DEAR-EXT研究结果显示，与阿帕他胺和恩扎卢胺相比，达罗他胺能将进展至mCRPC的风险进一步降低28%-37%，并将停药风险降低27%-31%，同时展现出更高的3年OS率（78% vs. 71%-74%）¹⁸。

安全性独特，为长期治疗保驾护航

达罗他胺独特的分子结构使其拥有更高的极性，这使其血脑屏障通透性极低（约为其他ARi的1/10），从而显著降低了中枢神经系统相关副作用的发生风险。

ARAMIS研究显示，达罗他胺组的所有等级不良事件（AE）发生率及因AE导致的停药率均与安慰剂组相当¹⁹。与其他新型ARi的间接比较及真实世界数据显示，与同类药物相比达罗他胺在骨折、跌倒、皮疹、精神损伤、疲乏等不良事件上的发生风险均表现出优势²⁰。更低的AE发生率意味着患者拥有更好的生活质量和治疗依从性，是实现长期、稳定疾病控制的关键。

总结

nmCRPC的治疗格局正在被深刻重塑。临床实践的核心正从被动监测转向以实现并维持PSA ≤ 0.2 ng/ml为目标的主动管理。当患者PSA水平跨越0.2 ng/ml的关口时，即是启动强效治疗的信号。以达罗他胺为代表的新一代ARi，凭借其在ARAMIS及DEAR等研究中展现出的卓越疗效、强大的PSA深度缓解能力以及独特的安全性优势，为临床医生提供了在这一关键节点进行果断干预的有力武器。精准把握治疗时机，选择恰当的治疗药物，将使我们能够更有效地延缓疾病进展，为广大nmCRPC患者带来更长、更高质量的生存希望。

参考文献

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