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【前沿进展】动态bTMB联合残留ctDNA可改善不可切除NSCLC的预后风险分层和疗效预测

11月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

单一生物标志物检测的灵敏度不足，基于液体活检的生物标志物，包括循环肿瘤DNA（ctDNA）和血液肿瘤突变负荷（bTMB），被认为是预测预后和免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的有希望的指标。近期一项研究探索了纵向ctDNA和bTMB分析的联合模型对局部晚期NSCLC治疗的疗效和预后的影响。

研究背景

既往研究表明，ctDNA检测可以反映早期或局限性NSCLC根治性放疗（RT）或手术后的分子残留病变。bTMB也是一种有前途且易于获取的生物标志物。在III期BFAST和II期B-F1RST试验中，治疗前bTMB（阈值10-16mut/Mb）无法预测ICI的治疗反应，但随着阈值的增加，bTMB的预测效果增加。III期MYSTIC研究探索性分析表明，基线bTMB≥20mut/Mb可预测ICI治疗的较好疗效。因此，bTMB的最佳阈值和预测效率值得进一步研究。

ctDNA和bTMB已被证明可有效预测接受ICI治疗的晚期癌症患者的预后，但放疗可以重塑肿瘤微环境并改变肿瘤免疫表型，液体活检对接受RT和ICI的LA-NSCLC患者的预测效果仍不明确，也需要进一步探索。

主要结果

研究纳入128例经病理证实的不可切除的无驱动基因突变LA-NSCLC患者，最终分析纳入103例患者。符合条件的患者被分配至CRT或CRT+ ICI巩固治疗队列。在73例患者中，49.3%的患者接受CRT治疗，50.7%的患者接受CRT＋ICI治疗。在基线、CRT后和疾病进展时间点收集所有患者的外周血浆样本，以分析纵向ctDNA和bTMB动态。两个队列的患者特征平衡。

中位随访时间为28.8个月，中位OS和PFS分别为未达到（NR）和16.7。与未接受ICI治疗的患者相比，接受ICI治疗的患者的OS（中位NR vs 20.2个月；HR，0.189；P<0.001）和PFS（中位25.2 vs 11.4个月；HR，0.468；P=0.011）显著改善。

CRT后残留ctDNA预示生存率较低

65.8%的患者在基线时检测到ctDNA，中位浓度为43.8hGE/mL，但CRT后ctDNA显著降低。纵向ctDNA分析也表明，CRT后ctDNA丰度显著降低（P＜0.001），但在进展时间点相对增加（P=0.051）。

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图1 ctDNA的预测作用

基线时可检测到ctDNA、未检测到ctDNA患者的中位OS为NR vs NR（P=0.262）或PFS（13.8 vs 18.8个月；P=0.657）均未观察到显著差异（图2C和D）。与ctDNA清除率相比，CRT后可检测到残留ctDNA与明显较差的OS（中位数18.3个月vs NR；HR，3.655；P=0.001）和PFS（中位数7.3 vs 25.2个月；HR，3.303；P<0.001）相关（图2E和F）。

残留ctDNA预测ICI巩固治疗的获益

研究进一步分析了ICI治疗与放疗后ctDNA状态对生存结局的作用。值得注意的是，对于CRT后检测到残留ctDNA的患者而言，ICI治疗带来的OS获益显著高于单纯CRT（中位数NR vs 14.8个月；P=0.005；图2A）。在CRT后检测到ctDNA残留的患者中，接受CRT和巩固ICI治疗的患者PFS明显长于单独接受CRT治疗的患者（中位13.8 vs 6.2个月；P=0.028；图2B）。1例CRT后ctDNA残留的患者在接受1年ICI巩固治疗后，表现出良好的生存和长期疾病控制（图2C）。因此，尽管CRT后检测到的残留ctDNA预示生存率较差，但它可以有效识别出最有可能受益于ICI治疗的患者亚组。

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图2 CRT后残留ctDNA可识别ICI治疗的获益

∆bTMB是CRT后ctDNA的独立分层因素

CRT后动态bTMB（∆bTMB）指CRT后bTMB水平−基线 bTMB 水平。无论是基线bTMB、CRT后bTMB还是∆bTMB水平，均无法有效预测1年PFS率（所有AUC均<0.75）。然而对于存在ctDNA残留的患者而言，∆bTMB水平在1年PFS时间点具有最佳预测能力（AUC=0.815）。亚组生存分析显示，在有残留ctDNA的患者中，∆bTMB升高与OS（中位数9.0 vs 23.0个月；P<0.001）和PFS（中位数3.4 vs 7.3个月；P=0.002）显著相关。因此，动态∆bTMB可能是CRT后有残留ctDNA患者生存的分层因素。

CRT后ctDNA与∆bTMB联合应用的预测模型

CRT后检测不到ctDNA患者的∆bTMB均未升高（∆bTMB≤0），而CRT后可检测到ctDNA患者的∆bTMB可能未升高（∆bTMB≤0）或升高（∆bTMB>0）。根据CRT后ctDNA检测状态和∆bTMB将患者分为3组，ctDNA未检测到且∆bTMB未升高的患者具有最长的OS和PFS，而ctDNA残留且∆bTMB升高的患者具有明显最短的OS（中位数9.0 vs 23.0个月vs NR；P<0.001；图3A）和PFS（中位数3.4 vs 7.3个月）。研究者采用决策曲线分析（DCA）和C指数比较不同预测模型的临床实用性。结果显示，残留ctDNA检测与∆bTMB相结合的组合模型对OS（C指数=0.723）和PFS（C指数=0.693）的预测效果最佳，优于单个因素（图3C和D）。

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图3 残留ctDNA与∆bTMB的组合模型

结论：

将残留 ctDNA 与定量 ∆bTMB 动态相结合的多参数检测可改善患者的预后风险分层和疗效预测，未来有望助力LA-NSCLC的个体化治疗

参考文献

Wang Y, Wang W, Zhang T, et al. Dynamic bTMB combined with residual ctDNA improves survival prediction in locally advanced NSCLC patients with chemoradiotherapy and consolidation immunotherapy. J Natl Cancer Cent. 2024 Apr 10;4(2):177-187. doi: 10.1016/j.jncc.2024.01.008. PMID: 39282582; PMCID: PMC11390629.

审批编号：CN-172627

过期日期：2026-2-23

本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯- Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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