甲状腺乳头状癌（PTC）作为最常见的内分泌恶性肿瘤，其术后放射性碘（RAI）治疗的疗效受多种因素影响，其中年龄常被视为评估预后和复发风险的关键指标，而BRAF V600E突变则是与肿瘤侵袭性密切相关的分子标志物。然而，在不同年龄分组（尤其是青少年群体）中，该突变如何具体影响RAI治疗结局尚存争议。为此，本研究旨在通过大样本回顾性分析，探讨BRAF V600E突变状态对不同年龄组PTC患者临床特征及RAI治疗反应的差异化影响。研究发现，BRAF V600E突变显著改变了年龄的预后价值：在突变阳性亚组中，≤18岁的年轻患者表现出肿瘤体积更大、转移风险更高及RAI治疗反应更差等高侵袭性特征；反之，在突变阴性患者中，年龄相关的预后差异并不显著。这一发现支持将分子分型与年龄相结合，以优化高危患者的风险评估与治疗决策。
研究背景
PTC是最常见的内分泌恶性肿瘤，占甲状腺癌的90%以上，近年来在许多国家的发病率迅速上升。总体而言，接受甲状腺切除术及RAI辅助治疗的PTC患者预后良好。虽然大多数PTC保留了摄碘能力，但侵袭性亚型或具有特定分子改变的肿瘤往往表现出摄碘减少。因此，RAI治疗PTC的疗效存在差异；优化治疗结局需要进行分子谱分析、风险分层和制定个体化治疗方案。
高龄（由不同的年龄阈值定义）是导致PTC预后不良和复发的关键风险因素。近期一项Meta分析确凿地表明，与60岁以下的患者相比，60岁以上的患者面临更高的复发风险。此外，第八版TNM分期系统中用于PTC患者预后评估的年龄阈值（55 岁分界点）也证实了其识别高复发风险病例的有效性。尽管年轻患者（≤18 岁）的PTC可能表现得更具侵袭性，如原发肿瘤更大、甲状腺外侵犯更广泛以及远处转移风险更高，但该年龄组的死亡率仍相对较低。这种现象被认为与儿童个体中的致癌驱动因素密切相关，尽管其潜在的分子通路尚未完全阐明。由于PTC在不同年龄组中表现出不同的特征，因此识别每个特定年龄组的可靠标志物对于有效指导临床治疗具有重要意义。
B型RAF激酶（BRAF）是一种细胞质丝氨酸/苏氨酸激酶，是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路中的关键分子。BRAF基因的激活突变，特别是BRAF V600E变异体，可能通过产生异常激活与PTC相关。由于在PTC患者中具有高患病率，且已被证实与侵袭性肿瘤特征相关，BRAF V600E突变有望成为PTC的一种新型早期预测因子。然而，越来越多的研究表明，如果结合其他已确定的背景因素，BRAF V600E的预测价值可能会得到增强。因此，本研究旨在探讨不同年龄组之间BRAF V600E突变率的差异及其对PTC临床结局的潜在不同影响。
研究方法
研究人员对1160例接受RAI治疗的PTC患者进行了回顾性分析。根据年龄（≤18 岁、18-55 岁和 ≥55 岁）及BRAF V600E突变状态对患者进行分层。采用Logistic回归分析临床病理特征、治疗反应及不良结局（生化不完全反应/结构性不完全反应 [BIR/SIR]）的风险因素。
研究结果
患者基线数据
本研究共纳入1160例患者，包括347名男性和813 名女性，诊断时的平均年龄为42.2±12.3岁。共67.3% (781/1160) 为BRAF V600E阳性PTC，32.7% (379/1160) 为BRAF V600E阴性PTC。在BRAF V600E阳性患者中，≤18岁组的患病率为73.5%(25/34)，18-55岁组为66.9% (624/932)，≥55岁组为68.0% (132/194)。
按BRAF V600E状态和年龄分层的临床特征及结局
在BRAF V600E阳性组中，≤18岁患者的肿瘤体积显著大于其他组（P = .021），且N1b期和M1期患者的数量显著更多（分别为P < .001, P < .001）。此外，RAI前的TSH水平和Tg水平也显著更高。在6个月反应中，观察到年龄与BIR/SIR发生率呈负相关（P < .001），3年数据也显示，与其它患者相比，≤18岁患者的临床结局显著较差。
在BRAF V600E阴性组中，除RAI前TSH水平外，所评估的预后相关病理指标在各年龄组间均未表现出显著统计学差异。年轻组的TSH水平显著高于其他组（P = .035, P = .019）。在6个月和3年临床结局中，虽然 <18 岁组的BIR/SIR状态发生率在数值上高于其他年龄亚组，但这种差异未达到统计学意义。
年龄分层内的BRAF V600E状态相关临床特征及结局
在≤18岁患者中，不同BRAF V600E突变背景下的病理指标和临床结局未见显著差异。在18-55岁患者中，BRAF V600E阳性患者表现出显著更高的并发桥本甲状腺炎（HT）率和更晚期的M分期疾病。≥55岁的BRAF V600E阳性患者表现出显著更高的甲状腺外侵犯率（P = .043）和淋巴结转移率（P = .021）。然而，在BRAF V600E阴性亚组中，≥55岁患者的Tg水平显著升高（P = .013）。
不同BRAF V600E状态下的单因素和多因素分析
在BRAF V600E突变阳性患者中，分析3年反应结局时，单因素分析显示：年龄≤18 岁（比值比 [OR] = 3.52, P = .008）、存在滤泡亚型（FV, OR = 8.52, P < .001）和高细胞亚型（TCV, OR = 30.90, P < .001）、肿瘤体积较大（OR = 1.55, P < 0.001）、M1 期（OR = 109.77, P < .001）以及较高的Tg水平（OR = 1.13, P < .001）是BIR/SIR的显著风险因素。多因素分析进一步证实，高危病理亚型、M1期和Tg水平独立增加了BIR/SIR的风险，校准曲线显示模型拟合良好（MAE = 0.023）。在BRAF V600E突变阴性患者中，评估3年反应结局时，单因素分析确定了几个BIR/SIR的显著风险因素：存在FV（OR = 4.37, P < .001）或TCV（OR = 9.07, P < .001）亚型、肿瘤体积较大（OR = 1.58, P < .001）、M1期（OR = 160.92, P < .001）以及Tg水平升高（OR = 1.14, P < 0.001）。合并HT被确定为保护因素（OR = 0.17, P = 0.016）。在多因素分析中，仅Tg水平显示为独立预测因子，校准曲线表明模型具有合理的可靠性（MAE = 0.018）。
研究讨论
本研究揭示了BRAF V600E突变状态、患者年龄与接受RAI治疗的PTC临床结局之间存在显著关联。据报道，BRAF V600E突变谱是一个关键的修饰因子，可大幅增强年龄分层的预后和预测效力。在我们研究中，一个值得注意的发现是，在BRAF V600E阳性患者中存在强烈的年龄依赖性相关性，而在突变阴性患者中未观察到此现象。与我们的结果相似，2023年首尔的一项研究证实，这种关联严格依赖于BRAF V600E突变状态。Takacsova等人将患者分为三个年龄组（<35 岁、35-60 岁和 ≥60 岁），结果显示，与低危BRAF V600E患者相比，年龄 <35 岁的高危BRAF V600E+患者的持续/复发风险增加了17.28倍。
在本研究中，BRAF V600E突变率为67.3%，这与既往研究一致。此外，一些研究表明，BRAF V600E突变在年轻患者中比在老年患者中更少见。相反，一些研究支持BRAF V600E在儿童中（42%）比以前认为的更常见。Wang等人报道，169例患者中有97例存在BRAF V600E突变，儿科PTC患者（年龄 ≤18 岁）的突变率为57.4%。本研究显示，该人群中BRAF V600E突变率高达73.5%。因此，该突变在儿科PTC中的发生率可能确实不低。
在BRAF V600E阳性条件下，与其它患者相比，≤18岁患者的组织学亚型、最大肿瘤直径和N/M分期表现出显著的统计学差异。这些发现与既往研究一致，表明年轻患者的病程更具侵袭性——以淋巴结转移增加为特征。然而，在BRAF V600E阴性组中，不同年龄组患者的临床特征未见差异。不同年龄组的临床特征值得仔细考量，特别是在BRAF V600E突变的背景下，该突变已被证明会影响临床结局。
本研究在6个月和3年反应的研究中证实了这一观察结果，即与≤18岁患者相比，BRAF V600E阳性个体中BIR/SIR患者数量下降，而在突变阴性受试者中未观察到显著的年龄相关趋势。既往文献已确立了几个关于不良临床结局的预后因素，如高龄、较大肿瘤、甲状腺外侵犯、淋巴结转移和术后甲状腺球蛋白。在与BRAF V600E突变相关的BIR/SIR模式背景下，值得注意的是，在≤18岁患者中，TCV亚型、较大肿瘤体积、M1期和较高Tg水平构成了独立的预后因素。多因素分析进一步确定病理亚型、M1期和Tg水平类别是不良临床结局的重要风险因素。
然而，当通过年龄分层的多因素模型进行分析时，它确实表现出具有临床意义的预测价值。虽然现有研究已证实BRAF V600E突变状态不能作为独立的风险因素，但其与年龄分层结合的预测效用证明了值得认真考虑的临床预后价值。因此，传统的将年龄作为独立预后预测因子的临床解读需要在当代风险评估范式中进行批判性重新评估。这些发现证实了对BRAF V600E阳性的年轻PTC患者采取强化治疗方案的必要性，要求临床医生进行更彻底的淋巴结清扫、更早启动放射性碘治疗，并严格实施分子谱分析和加强病理监测，以优化临床结局。
本研究揭示了关于BRAF V600E阴性PTC患者年龄依赖性变异的几个具有临床意义但看似矛盾的发现。与已确立的BRAF V600E突变与侵袭性临床病理特征之间的关联相反，该研究观察到18-55岁患者表现出更晚期的远处转移（M 分期），而≥55岁患者表现出显著更高的Tg水平。这些意想不到的模式可能反映了衰老生理学与肿瘤生物学之间复杂的相互作用，提示经典的BRAF突变效应可能存在年龄依赖性的减弱。观察到的BRAF状态与预期临床行为之间的分离可以部分用与年龄相关的生理变化来解释。在老年患者中，代谢失调的累积效应可能创造一种肿瘤微环境，从而修饰传统的BRAF V600E突变相关表型。这一假设得到了新兴证据的支持，即微环境介导了衰老组织中致癌信号通路的调节。此外，本研究结果还发现TSH对停用甲状腺素的反应存在显著的年龄依赖性差异，这可能反映了垂体-甲状腺轴功能的生理差异。然而，由于这些差异主要反映了与年龄相关的垂体功能，而非肿瘤生物学。
本研究存在若干局限性。首先，鉴于其设计为无外部队列验证的单中心回顾性分析，本研究提供的是病因学见解而非确切的因果证据。其次，虽然青少年病例的发生率呈上升趋势，但本研究数据集中此类病例的数量相对较少，可能会引入与样本量相关的偏倚。
总之，该研究结果表明，年龄≤18岁的BRAF V600E阳性患者表现出更具侵袭性的疾病特征，包括肿瘤体积更大、淋巴结转移率更高和甲状腺球蛋白水平升高，这与RAI治疗后较差的临床结局相关。相比之下，BRAF V600E阴性患者中与年龄相关的预后差异极小，这表明年龄的预测价值受到BRAF V600E突变状态的调节。
J Cao, et al. The BRAFV600E Mutation Enhances Age-Based Prognostic Stratification in Radioiodine-Treated Papillary Thyroid Cancer: A Retrospective Cohort Study. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2025 Dec:48:103945.
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