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解码EGFR与ALK阳性NSCLC，从耐药图谱演变到治疗序列的精准重塑

12月31日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在癌基因驱动的非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的研发极大地改善了患者预后。然而，获得性耐药仍是临床面临的终极挑战。2025年WCLC教育专场上，Rossana Ruiz教授系统梳理了EGFR与ALK两大靶点的耐药图谱，并提出了“从精准医疗到实用策略”的测序新思考。

TKI治疗中的“永恒循环”

Rossana Ruiz教授开篇指出，靶向治疗领域存在一个“永恒循环”：初始药物反应、疾病缓解、随后出现获得性耐药，最终导致复发。尽管新一代TKI不断涌现，耐药性依然不可避免。理解这些复杂的耐药机制，不仅是科学探索的要求，更是临床医生制定治疗测序方案、平衡精准医疗与实用策略的关键基础。

EGFR突变NSCLC：耐药演变与一线强化治疗

1.靶向耐药与非靶向耐药的定义

耐药机制大致可分为两类：

靶向耐药（On-target Resistance）：通过原癌基因本身的改变使TKI失效。包括二级突变（如EGFR-T790M、C797S）、靶基因扩增以及靶基因突变的丢失（如T790M的丢失）。
非靶向耐药（Off-target Resistance）：肿瘤细胞通过激活替代通路来规避TKI的抑制。主要形式包括旁路信号激活（如MET、HER2扩增）、下游通路激活（如RAS-MAPK、PI3K通路）以及组织学转化（如腺癌向小细胞肺癌SCLC转化，发生率约10%）。

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图1.获得性耐药机制的分类：左侧展示靶向耐药（二级突变、扩增、突变丢失），右侧展示非靶向耐药（旁路激活、组织学转化及下游通路活化）。

2.一线治疗如何塑造耐药景观

一线治疗的选择会直接影响复发时的耐药模式。例如，在一代或二代EGFR-TKI治疗进展后，约50%的患者会出现T790M突变。而在一线使用奥希替尼进展后，耐药机制变得更加碎片化，涵盖了MET扩增（7-15%）、C797S突变（10-25%）以及多种旁路激活。

EGFR一线治疗的新标准：单药 vs 联合

1.奥希替尼单药的标准地位

根据FLAURA研究，奥希替尼单药一线治疗的中位PFS为18.9个月。然而，一个严峻的现实是，在随机对照试验中，18%-59%的患者在病情进展后未能接受二线治疗。这强化了“在第一道防线就使用最佳药物”的概念。

2.强化方案：延迟耐药的出现

为了进一步推迟耐药并延长生存，目前出现了两大强化方向：

FLAURA 2研究：奥希替尼联合化疗方案将中位PFS显著延长至25.5个月，相比单药延长了8.8个月。

MARIPOSA研究：埃万妥单抗联合兰泽替尼展现了23.7个月的中位PFS。

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图2.一线强化方案的生存数据。左：FLAURA 2研究（联合化疗vs单药）；右：MARIPOSA研究（双特异性抗体联合方案vs奥希替尼）。

奥希替尼耐药后的策略选择：精准 vs 广谱

奥希替尼耐药后的治疗决策正从单一的“寻找靶点”转向精准与广谱并重的视角：

1.基因型匹配策略（Genotype-Matched）

通过重复活检或ctDNA检测发现明确靶点后实施针对性治疗：

MET扩增：联合MET抑制剂（如赛沃替尼、卡马替尼或特泊替尼）。

C797X突变：考虑回到一代TKI或使用正在研发中的四代TKI。

临床获益：数据显示，接受针对性治疗的患者中位OS达到17个月，显著优于未接受针对性治疗的8.2个月。

2.机制非依赖策略（Mechanism-Agnostic）

当活检不可行、检测失败或未发现明确靶点时，抗体偶联药物（ADC）成为了新的支柱：

Dato-DXd：针对TROP2靶点，PFS约为5.8个月。

芦康沙妥珠单抗：PFS约为6.9个月。埃万妥单抗联合方案：针对EGFR和MET的双特异性干预。

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图3：基因匹配策略与机制非依赖策略的临床实用性对比

ALK阳性NSCLC：代际演进与洛拉替尼时代的耐药变迁

1.洛拉替尼，一线治疗的新基石

ALK治疗范式经历了从克唑替尼（1G）到阿来替尼/布格替尼（2G）再到洛拉替尼（3G）的跨越。CROWN研究的5年数据显示，洛拉替尼一线治疗的中位PFS尚未达到（NR），HR达到了的0.19。这意味着洛拉替尼已成为一线治疗的新标准。

2.耐药图谱的“净化”

一线使用洛拉替尼不仅延长了生存，还改变了耐药图谱。在进展时，通过ctDNA检测发现，一线洛拉替尼组患者未检测到ALK激酶域的单一或复合突变，而一线克唑替尼组中有11%出现突变。这提示一线洛拉替尼后的耐药更多源于旁路机制或未知的非依赖通路。

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图4.ALK治疗范式的变迁及其对耐药的影响。左侧显示序贯治疗（1G-2G-3G）导致复合突变累积；右侧显示一线使用3G TKI（洛拉替尼）后，靶向突变检出率极低。

3. 四代TKI的曙光

针对洛拉替尼耐药后的复合突变，四代TKI如NVL-655在ALKove-01研究中展现了潜力，无论是否携带ALK耐药突变，均表现出一定的临床活性。

临床转化的未来：MRD拦截

1.残留病灶阶段（Residual Disease Phase）

目前的临床决策大多在影像学确认进展（PD）后做出，Ruiz教授认为这可能为时已晚。在达到最大缓解后的“微小残留病灶（MRD）”阶段，存在着药物耐受持续细胞（DTPs）。这些细胞处于休眠或缓慢循环状态，是耐药产生的种子。

2.动态监测与自适应策略

通过实时ctDNA监测和重复科研活检，可以捕捉肿瘤演化的“瓶颈期”。未来的研究重点应是如何在这个窗口期通过自适应策略拦截耐药，而不仅仅是等待耐药发生。

小结

耐药不可避免，即便使用洛拉替尼或奥希替尼等强效药物。
首战即决战：一线治疗塑造了整个耐药景观，使用最强、最全覆盖的药物是关键
精准与实用的平衡：重复活检仍是金标准，但在技术受限时，ADC等广谱策略提供了重要补充。
范式转移：从关注“何时PD”转向关注“如何利用残留病灶窗口拦截耐药”。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-TY