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魏小磊教授：扩大准入研究中的泽布替尼单药——不适合标准化疗WM患者的疗效与耐受性

2025年11月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（以下简称WM）在B细胞淋巴瘤中并不常见，其组织学特点是分泌单克隆免疫球蛋白M（IgM）的淋巴浆细胞在骨髓内异常聚集，由此引发贫血、高黏滞、神经损害等一系列表现。近年来，以布鲁顿酪氨酸激酶为靶点的抑制剂（BTKi）已经成为WM治疗体系中的核心药物。其中泽布替尼经过分子结构改良，在维持对BTK充分抑制的同时减少了对其他激酶的作用，从而具备较为均衡的疗效与安全性基础。

在此背景下，一项Ⅱ期扩大准入研究于真实医疗环境中考察了泽布替尼单药用于不适合标准化疗的初治（TN）与复发/难治性（R/R）WM患者的疗效及安全性^[1]。围绕这项研究的结果，【肿瘤资讯】特邀请到南方医科大学南方医院的魏小磊教授结合临床实践加以剖析、点评，现整理如下。

研究标题中“不适合标准化疗”这一限定，在临床上并没有一条现成的界线，它是多项判断叠加之后的结果。年龄只是起点，真正起决定作用的是衰弱状态——日常起居能否自理、近半年内体重与活动量有无明显下滑、认知功能与跌倒风险处于什么水平。器官功能方面，肾小球滤过率与心脏射血功能的权重最高：前者关系到药物清除与毒性蓄积，后者决定患者能否承受输注过程中的容量负荷。基线血象则是更为直接的约束，该病以骨髓浸润为主要表现，相当一部分患者在治疗启动前就已存在中重度贫血或血小板减少，留给骨髓抑制性药物的空间十分有限。

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扩大准入框架下的单药实践：

50例患者的用药安排与缓解结果

该研究为单臂、多中心的Ⅱ期扩大准入试验（NCT04052854），入组对象是不适合标准化疗的TN或R/R WM患者，泽布替尼的给药方式可选320mg每日一次（QD）或160mg每日两次（BID）。主要终点设定为入组并接受治疗的患者例数以及参与中心的数量；次要终点则涵盖治疗期间出现的不良事件（TEAE）、缓解情况（含总缓解率[ORR]与非常好的部分缓解率[VGPR率]），以及无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）。

至数据截止，共50例WM患者进入研究，其中TN与R/R分别为17例和33例。全组中位年龄72岁；风险分层上，中危占54%、高危占40%。R/R患者既往治疗线数的中位值为2线。接受治疗的中位时间9.2个月，范围1.4~20.0个月。疗效上，41例至少完成过1次评估的患者中，ORR为85.4%（35例；95%CI 70.8~94.4），主要缓解率（MRR）为73.2%（30例；95%CI 57.1~85.8）；最佳总体缓解（BOR）达到VGPR者占39.0%（16例；95%CI 24.2~55.5）。另有4例的BOR判定为疾病进展（PD），其中3例的IgM水平曾在首次6个月评估之前满足过部分缓解（PR）标准。中位PFS与中位OS在随访期内均未达到。

安全性侧写：

TEAE谱系与特别关注事件的分级构成

安全性方面，38例（76%）患者出现过至少1次TEAE，36例（72%）出现过至少1次特别关注的TEAE。在特别关注事件里，达到3级及以上者包括感染与高血压（各8%），以及房颤或房扑、中性粒细胞减少、第二原发恶性肿瘤（各2%）。研究期间未观察到新的安全性信号。

由此可见，在中高风险、且不适合标准化疗的TN或R/R WM人群中，泽布替尼单药的疗效与安全性表现均可接受。

专家点评

魏小磊教授

南方医科大学南方医院

南方医科大学南方医院南方医院血液科，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作

魏小磊教授点评：

进入靶向治疗时代之后，WM患者的总体结局已明显改善。但对那些因高龄、脏器功能受限或合并症而无法承受标准化疗的人群，可选方案在缓解深度、长期耐受以及用药便利性上仍有欠缺。扩大准入研究恰好覆盖了这部分患者，其积累的数据对后续的临床决策具有直接参考价值。

还有两项因素容易被忽略，却常常左右最终的取舍。其一是既往治疗遗留的问题：用过含核苷类似物或烷化剂方案的患者，可能存在长期未能恢复的血细胞减少、反复发作的呼吸道感染，或者已经出现周围神经病变，再次给予同类药物往往使这些损害进一步叠加。其二是患者本人的意愿：静脉给药意味着按周期往返医院、建立并维护静脉通路、承担输注相关反应的风险，一部分高龄患者对此有明确抵触，也有人因为缺少陪同照护而无法完成既定周期。把这些主观与客观因素合在一起权衡，才构成了本研究所定义的入组人群。

泽布替尼的分子设计强调选择性：在保证BTK靶点占有率的前提下，尽量减少对其他激酶的影响，这为兼顾抗肿瘤强度与用药安全提供了药理学依据。本研究把该药放在接近真实诊疗的条件下加以考察，观察其在这一特定人群中的实际价值。

从疗效来看，入组人群中中高危比例并不低，泽布替尼单药仍取得85.4%的ORR，其中39.0%的患者达到VGPR，说明单药即可在这一人群中实现有临床意义的肿瘤负荷下降。加之随访期内中位PFS与中位OS尚未达到，提示缓解具备一定的持久性。

安全性数据同样支持其临床应用。虽然76%的患者记录到TEAE，但特别关注事件中3级及以上的比例总体偏低，这与该药高选择性的特点相吻合。研究未发现新的安全性信号，对于高龄、基础疾病较多的患者尤其重要，也为其在门诊环境下长期用药提供了依据。

一旦决定采用持续口服的靶向药物，医患双方需要共同面对的问题，就从能否耐受一个疗程转向能否维持数年。服药依从性是最基础的一环：每日两次的给药安排，在认知功能减退或独居的患者中容易出现漏服，而BTKi的靶点占有需要相对稳定的血药浓度来支撑，断续服用未必立刻表现为疗效波动，却可能在更长的时间尺度上反映到疾病控制上。可行的做法包括把服药动作与固定的日常活动绑定、使用分装药盒、请家属参与提醒，并在每次随诊时核对剩余药量而非仅凭患者口述。

合并用药的梳理是另一项需要在起始阶段就完成的工作。这一人群常因心房颤动、静脉血栓或脑血管事件而在服用抗凝或抗血小板药物，与BTKi同时使用时出血风险会有所上升，是否继续、如何调整剂量，需要与心内科或神经科共同商定，并为拔牙、内镜检查及外科操作预先安排停药与恢复的时间点。与此同时，经细胞色素P450 3A途径代谢的药物——包括部分抗真菌药、大环内酯类抗生素、钙通道阻滞剂以及某些抗癫痫药——会改变泽布替尼的暴露水平，起始用药前应把患者的全部长期处方连同自行购买的药品逐条列出核对。

随访安排是否可行，同样决定治疗能否延续下去。这类患者多由基层医院转诊或由家属陪同就医，若居所与开具处方的中心之间距离较远，取药、复查血象与监测IgM所产生的往返成本，会逐渐成为中断治疗的现实原因。相对可行的应对是把常规血象与生化检查下沉至就近的医疗机构、借助检验结果互认减少不必要的奔波，把需要专科判断的项目集中在同一次门诊完成，并事先约定出现出血、发热或活动后气促等情况时的联系方式与就诊路径。

总的来说，这项扩大准入研究提示，对于不适合标准化疗的TN或R/R WM患者，泽布替尼单药是一个疗效与耐受性都比较稳妥的选择。

参考文献

[1] Castillo J., Kingsley E., Narang M., et al. RESULTS OF A PHASE 2 EXPANDED ACCESS STUDY OF ZANUBRUTINIB IN PATIENTS WITH WALDENSTRÖM MACROGLOBULINEMIA. HemaSphere 6:p 1047-1048, June 2022.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally