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魏小磊教授：以泽布替尼为基础的联合方案展现WM治疗潜力，快速深度缓解与可控安全性并重

11月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种病程缓慢且难以根治的惰性B细胞淋巴瘤。尽管布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的临床应用显著改善了患者的治疗结局，但以BTKi为基础的联合治疗方案在WM中的疗效与安全性，目前仍缺乏充分的循证医学证据。

泽布替尼作为新一代BTKi，其分子结构优化显著提高了对BTK靶点的选择性，这一药理学特性为其在临床应用中展现出潜在的治疗优势与更优的安全性特征提供了理论基础。近期，一项发表于Blood的研究系统评估了泽布替尼联合地塞米，加或不加环磷酰胺方案在WM患者中的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学南方医院魏小磊教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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ORR高达95%：以泽布替尼为基础的联合方案治疗WM疗效卓越

该研究纳入有症状的WM患者，采用泽布替尼联合地塞米松（ZD方案）治疗；对于意向接受有限周期治疗的患者，则采用泽布替尼联合地塞米松及环磷酰胺（ZCD方案）治疗。研究的主要终点为客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括达到完全缓解（CR）或非常好的部分缓解（VGPR）的患者比例、缓解持续时间（DOR）、至缓解时间（TOR）、肿瘤负荷以及安全性。对照组纳入既往接受过化疗或免疫化疗治疗的30例匹配患者。

该研究共入组30例WM患者，中位年龄67岁（范围36~89）；76.7%的患者为男性；15例患者为初治患者，其余为经治患者。所有入组患者中，IPSSWM评分1级占26.7%，2级占16.7%，3级占56.6%。80.0%（24/30）的患者存在MYD88 L265P突变，17.6%（3/17）的患者存在CXCR4突变。

研究的中位随访时间为9.2个月，中位DOR和PFS均未达到。在25例可评估疗效的患者中，95%的患者在6个月时未出现疾病进展。在接受ZD/ZCD方案治疗超过2个月的患者中，ORR达到95%（24/25）。在ZD/ZCD组中，33.3%的患者达到VGPR，且达到VGPR的时间在开始治疗后的3个月内，与对照组（0%）相比，差异具有统计学意义（P = 0.001）。通过Kaplan-Meier分析，ZD/ZCD组达到部分缓解（PR）的中位时间为2个月，显著优于对照组的11个月（P = 0.021）。ZCD组中有2例患者在达到VGPR后终止治疗，ZD/ZCD组中有8例患者转为泽布替尼单药维持治疗，3例患者因疾病进展或患者意愿中止治疗，其余患者仍在研究中。

安全性方面，43.3%的患者出现任意级别的不良事件（AEs）。其中，最常见的≤2级AEs包括出血（13.7%，均为1级）、皮疹（6.7%）、高血糖（20%）、感染（6.7%）、恶心呕吐（6.7%）、低丙种球蛋白血症（3.3%）、中性粒细胞减少（26.7%）、血小板减少（20.0%）。3/4级AEs包括中性粒细胞减少（3.3%）、血小板减少（6.7%）、房颤（3.3%）。

研究结果表明，泽布替尼联合地塞米松，加或不加环磷酰胺方案治疗WM起效迅速，相较对照组疗效更佳，毒性更低。此外，接受ZCD方案治疗达到深度缓解后，可能实现治疗中止。

专家点评

魏小磊教授

南方医科大学南方医院

南方医科大学南方医院南方医院血液科，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作

WM作为一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其治疗策略在近几年取得了重要进展。尽管BTK抑制剂的应用显著改善了患者的生存结局，但长期持续给药模式所带来的经济负担及潜在累积毒性，仍是临床实践中需要关注的问题。因此，探索基于BTK抑制剂的有限周期联合治疗方案，成为当前WM治疗领域的重要研究方向。

基于这一临床需求，新一代BTK抑制剂泽布替尼凭借其优化的分子结构特征和更高的靶点选择性，为实现更高效、更深度的疾病缓解提供了新的可能，也为探索基于该药物的有限周期联合治疗方案创造了条件。该研究系统性评估了泽布替尼联合地塞米松，加或不加环磷酰胺方案在WM患者中的疗效与安全性。

研究结果展现的疗效数据具有重要的临床意义。在可评估疗效的患者中，ORR达到95%，其中33.3%的患者达到VGPR，且中位至PR时间仅为2个月。这些结果证实该联合方案具有快速且显著的抗肿瘤活性。与对照组相比，缓解时间的显著缩短进一步证实了该方案在快速控制疾病进展方面的优势。特别值得注意的是，研究中部分患者在接受ZCD方案达到深度缓解后得以安全终止治疗，这为WM患者实现有限疗程治疗目标提供了有临床价值的循证依据。

在安全性方面，研究数据显示任意级别AEs发生率为43.3%，3~4级AEs发生率维持在较低水平，且未观察到非预期安全信号。这一安全性特征与泽布替尼的高选择性机制相符合，为该联合方案的临床应用提供了可靠保障。

总体而言，该项研究为泽布替尼在WM联合治疗中的应用提供了充分的循证医学证据。研究结果不仅证实了该联合方案优异的疗效和可靠的安全性，更为WM的临床治疗提供了新的思路和选择。

参考文献

[1] Aijun Liu, Jin Lu, Yanping Ma, et al. The Efficacy and Safety of Zanubrutinib, Dexamethasone and or Not Cyclophosphamide Regimen in Symptomatic Waldenstrom Macroglobulinnemia. Blood 2023; 142 (Supplement 1): 6699.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally