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2025 ESMO | 精准治疗的“新版图”：非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新靶点教育专场荟萃

11月18日

整理：肿瘤资讯

来源：2025 ESMO

非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗在过去二十年中经历了革命性的变化，其核心驱动力在于对肿瘤驱动基因的深入理解和精准靶向药物的开发。以EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、RET、NTRK、KRAS G12C和HER2等为代表的“经典”驱动基因，已成为NSCLC诊疗路径的基石，对应的靶向治疗显著改善了携带这些突变患者的生存预后^[1]。然而，仍有约22-50%的NSCLC患者未检测到已知的可靶向驱动基因，他们的治疗选择主要依赖于PD-L1表达水平指导下的免疫治疗和化学治疗^[1]。因此，寻找新的治疗靶点，尤其是针对这部分未被满足需求的患者群体，是当前NSCLC研究的重中之重。
在2025年于柏林举行的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，NSCLC的新靶点探索成为了焦点议题之一。来自加拿大多伦多大学玛格丽特公主癌症中心的Natasha Leighl教授，带来了题为“New Targets in NSCLC”的教育专场内容，系统性地回顾了NSCLC领域多个极具潜力的新兴靶点，重点介绍了针对MTAP缺失、SMARCA4突变、Nectin-4、ITGB6等靶点的创新疗法及其最新临床数据。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

Leighl教授的报告重点梳理了以下几个正在从基础研究快速迈向临床应用的新靶点：

MTAP缺失：合成致死的新机遇

MTAP（甲硫腺苷磷酸化酶）基因纯合性缺失（homozygous deletion）是一种常见的肿瘤基因变异，见于约15%的癌症，在NSCLC中的发生率约6-16%^{[2, 3]}。它常与9p21染色体上的肿瘤抑制基因CDKN2A共同缺失。
MTAP的缺失导致其底物MTA（甲硫腺苷）在细胞内大量积聚。异常积聚的MTA会特异性抑制PRMT5（蛋白精氨酸甲基转移酶5）的活性。这种由基因缺失引起的独特代谢脆弱性，为“合成致死”策略提供了绝佳的治疗窗口，催生了三类靶向药物的研发（图1）^{[2, 4]}：

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图1 基于MTAP缺失机制开发的三类靶向治疗药物

MAT2A抑制剂

PRMT5活性降低导致其底物MAT2A的需求增加。靶向MAT2A（如AG-270、IDE397）可进一步抑制肿瘤生长。I期试验数据显示，下一代MAT2A抑制剂IDE397在MTAP缺失的NSCLC患者中（n=17），鳞癌（SQCLC）的客观缓解率（ORR）为30%，腺癌（adenocarcinoma）的ORR为22% ^{[5, 6]}。

PRMT5抑制剂

直接抑制PRMT5，但早期药物（如GSK3326595）常伴有较明显的血液学毒性。

MTA协同PRMT5抑制剂

这是目前最受关注的策略。这类药物（如AMG-193、BMS-986504/MRTX1719）在MTA高浓度的环境下（即MTAP缺失的细胞中）能更有效地抑制PRMT5，从而实现对肿瘤细胞的选择性杀伤，同时降低对正常组织的毒性。

AMG-193的I期研究显示，在MTAP/CDKN2A双缺失的NSCLC患者中（n=14），ORR达到29% (5/17) ^{[7, 8]}。
BMS-986504 (MRTX1719) 的I期研究数据更为亮眼，在34例MTAP缺失的NSCLC患者中，ORR达到31% (8/26)，中位缓解持续时间（mDoR）长达10.5个月^[9]。值得注意的是，该药在EGFR突变（4/7 PRs）和ALK阳性（2/4 PRs）患者TKI耐药后也显示出治疗潜力^[9]。目前，针对BMS-986504的多项关键临床试验正在招募中，包括在MTAP缺失NSCLC后线治疗中的II期单药研究（CA240-0009, NCT06855771）[10]，以及一线联合帕博利珠单抗和化疗的II/III期研究（MountainTAP-29, NCT07063745）[11]。

SMARCA4突变：靶向染色质重塑

SMARCA4（也称为BRG1）是SWI/SNF染色质重塑复合物的关键催化亚基。SMARCA4功能缺失性突变见于约7%的NSCLC，与吸烟史、低分化组织学类型和极差的预后密切相关（中位总生存期 mOS 仅8.1个月）^{[12, 13]}。
SMARCA4缺失的肿瘤细胞，其SWI/SNF复合物的组装和功能会依赖于同源蛋白SMARCA2（也称为BRM），这构成了SMARCA2的合成致死依赖^[12]。基于此，SMARCA2蛋白降解剂（PROTAC）成为极具吸引力的治疗策略。

PRT3789是一种高特异性的SMARCA2/BRM降解剂。在其I期研究中，已观察到5例确证的PR，其中包括3例SMARCA4突变的NSCLC患者。该药物展示了良好的耐受性，3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率仅5.8%，未观察到剂量限制性毒性（DLT）（图2）^{[14, 15]}。

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图2 基于SMARCA2/BRM降解机制的PRT3789的I期临床研究数据

除了PRT3789，多项针对SMARCA2的降解剂（如口服的PRT7732, NCT06560645）的临床试验正在进行中^[16]。

ADCs：抗体偶联药物开辟新战场

抗体偶联药物（ADC）通过将高特异性抗体与强效细胞毒药物连接，实现了对肿瘤细胞的精准打击。Leighl教授重点介绍了几种针对NSCLC高表达表面蛋白的ADC药物。

Nectin-4

Nectin-4是一种细胞粘附分子，在超过60%的NSCLC中过表达（图3）^[17]。

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图3 Nectin-4参与的NSCLC相关的细胞信号传导路径

维恩妥尤单抗 (EV)：在EV-202 II期研究中，用于经治的非鳞NSCLC患者（n=43），ORR为14.0%，mDoR达到10.0个月，显示了初步疗效^[18]。
Zelenectide pevedotin (BT8009)：一种新型的“Bicycle Toxin Conjugate”，在Duravelo-1 I/II期研究中，NECTIN4扩增的NSCLC患者（n=5）ORR高达40% (2/5)，而无扩增的患者则无缓解（0/8）^[19]。

Integrin beta-6 (ITGB6)

Integrin beta-6 (ITGB6)在超过90%的NSCLC中高表达（图4）^[20]。

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图4 ITGB6参与的NSCLC相关的细胞信号传导路径

Sigvotatug Vedotin (SGN-B6A)：一种靶向ITGB6的ADC。在其I期研究（SGNB6A-001）中，用于非鳞、未经紫杉类治疗的NSCLC患者（n=42），确认的ORR（cORR）为31.0%^[21]。更令人振奋的是，在SGN-B6A联合帕博利珠单抗一线治疗NSCLC的扩展队列中（n=21），无论PD-L1表达状态如何，均观察到了极高的缓解率（PD-L1 TPS ≥1% 患者ORR为61.5%；TPS <1% 患者ORR为50.0%）^[22]。基于这些数据，两项III期临床试验已启动：Be6A Lung-01（对比多西他赛用于后线治疗）和Be6A Lung-02（联合帕博利珠单抗用于一线PD-L1≥50%治疗）^[21]。

其他新兴靶点

Folate receptor alpha (FRα)在NSCLC中表达率约13-74%（腺癌中更高）。靶向FRα的ADC药物Farletuzumab ecteribulin正在I期研究（NCT03386942）中进行探索^[23]。Claudin 6 (CLDN6)在正常组织中表达极低，但在多种肿瘤中高表达。针对CLDN6的CAR-T疗法（BNT211）联合RNA扩增疫苗（CARVac）的I期试验，在实体瘤（主要是睾丸癌和卵巢癌）中已显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性^{[24, 25]}。靶向CLDN6的ADC（DS-9606）和双特异性抗体（BNT142）也在临床开发中^[24]。

总结与展望

2025年ESMO大会展示的NSCLC新靶点研究，标志着肺癌精准治疗正从“经典”驱动基因时代迈向一个更广阔的领域。针对MTAP缺失和SMARCA4突变等传统“难治性”或预后不良亚型的合成致死策略，正通过创新的蛋白降解剂和MTA协同抑制剂取得突破。

与此同时，以ADC为代表的药物平台创新，极大地拓宽了治疗靶点的边界，将Nectin-4、ITGB6、FRα等高表达的膜蛋白纳入了可靶向的范畴。这些ADC药物在II期和III期临床试验中的表现值得高度期待。

正如Leighl教授所总结的，新型药物设计（ADCs、CAR-T、蛋白降解剂、放射性药物）的进步，结合人工智能（AI）在靶点识别和药物开发中的应用，正在以前所未有的速度推动NSCLC治疗的革新。未来，NSCLC的治疗图景将更加精细化和个体化，为更多患者带来治愈的希望。

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参考文献

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