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前沿速递｜中国学者研究提示，甲状腺癌中PCB血清浓度与肿瘤严重程度呈反向关联，BRAF V600E突变是加速PCB清除的核心因素

11月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

甲状腺癌发病率在全球范围内显著上升。在中国，其发病率在所有肿瘤中已跃居第三位^[1]，其中，分化型甲状腺癌（DTC）占据了所有患者的95%以上^[1]。而分化型甲状腺癌（DTC）中，BRAF V600E基因突变的检出率高（约占50%-80%），且该突变与肿瘤侵袭性强、碘摄取能力差以及放射性碘难治性（RAIR）密切相关。

多氯联苯（PCBs）因其化学稳定性曾被广泛应用于工业领域，但在其持久的毒性和健康危害被证实后，已在全球范围内被禁用。然而，燃烧和电子垃圾回收等过程产生的非故意生成PCB（UP-PCBs）仍构成持续的暴露风险。近年来，中国学者开展了一项研究，旨在深入探究甲状腺癌患者血清多氯联苯（PCB）浓度反常降低的现象，并重点关注BRAF V600E突变在这一过程中的核心作用^[2]。【肿瘤资讯】在此对研究进行整理，以飨读者。

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图1 发表于Ecotoxicology and Environmental Safety的研究

研究背景

PCB的毒性与甲状腺癌的悖论

PCBs因其化学稳定性和绝缘性能，曾被广泛应用于电气和工业领域。然而，由于其持久的环境毒性和对健康的危害，PCBs已在全球范围内被《斯德哥尔摩公约》禁用。尽管如此，燃烧过程和电子垃圾回收等产生的非故意生成PCB（UP-PCBs） 仍构成重要的暴露风险。指标性PCB（ΣIn-PCB），包括同系物28、52、138、153和180，是监测这些新兴污染源的关键标志物。

PCB对甲状腺的干扰

PCBs是公认的内分泌干扰物，能通过多种机制破坏甲状腺激素稳态，包括竞争性结合转运蛋白和抑制激素磺化等，并可能生成具有放大毒性的羟基化代谢物，从而促进甲状腺癌发生。

流行病学上的冲突

然而，关于PCB暴露与甲状腺癌风险的流行病学研究结果并不一致：一些队列研究未发现关联，而另一些则根据出生年份等因素发现了正相关。这种不一致性暗示可能存在未被探索的修饰因素（例如肿瘤内在因素），它们可能关键性地影响了暴露-疾病之间的关系。

本研究的假设和目的

本研究假设甲状腺癌本身会改变PCB的药代动力学。通过进行同系物特异性的血清分析，本研究首次报告了甲状腺癌患者的ΣIn-PCB水平显著降低，而其中最具侵袭性的BRAF V600E突变肿瘤表现出最大的PCB消耗。

这种反常的降低暗示了加速的代谢清除可能是一种将环境暴露与肿瘤进展联系起来的新机制。它也将PCB暴露的意义从单纯的风险因素，重新定义为反映肿瘤代谢活性的动态生物标志物。

研究材料与方法

样本采集

本研究于2022年1月至7月在上海市第六人民医院进行，共纳入55名符合条件的患者进行分析（最初纳入59例，排除4例数据不全）。纳入标准为18-60岁、非PCB职业暴露人群、临床诊断明确。排除患有主要心脑血管、肝肾或其他肿瘤等重大疾病的患者。

病例组（甲状腺癌）：44例，经术后病理组织学检查确诊。
对照组（非甲状腺癌）：11例，诊断为良性甲状腺肿瘤、甲状腺结节等良性疾病。

重要人口学差异：甲状腺癌组患者显著年轻于非癌症对照组（p = 0.0004）。在后续统计分析中，研究人员对年龄进行了统计校正，以控制其潜在的混杂影响。性别分布相似，符合甲状腺疾病流行病学中的男女发病比例（1:3）。所有血液样本均在甲状腺癌确诊后、任何治疗（手术、放疗或化疗）开始前采集；良性疾病对照组则在确诊前采集。血清分离后在-20°C下保存至分析。

样本制备与仪器分析

样品制备方法参照先前报道。仪器分析采用赛默飞世尔科技的Thermo Trace 1310气相色谱仪与TSQ 8000 Evo三重四极杆质谱仪联用（GC-MS/MS）。PCB通过同位素标记内标法进行定量。

统计分析

低于检测限的PCB浓度用二分之一检测限替代。统计分析包括对甲状腺癌、非甲状腺癌以及BRAF V600E突变状态进行比较。采用曼-惠特尼U检验（Mann–Whitney test）进行核心分析，并使用多重线性回归模型对年龄、性别和BMI等潜在混杂因素进行了校正。

研究结果

甲状腺癌患者与非甲状腺癌患者血清中的PCB浓度

本研究计算了甲状腺疾病患者血清中12种PCB同系物（Σ12PCBs）及其分组（Σ5In-PCBs和Σ7DL-PCBs）的浓度。总体而言，Σ12PCBs的中位数浓度为4.8 ng/g 脂质。

暴露水平比较：本研究样本的Σ12PCBs浓度远低于伊朗和德国等国的暴露人群，但与南非、西班牙以及中国北京等普通人群处于同一水平，显示出较低的PCB暴露水平。
同系物分布：无论是否患有甲状腺癌，患者血清中Σ5In-PCBs的中位数浓度均比Σ7DL-PCBs高出5至6倍（癌症组：3.3 vs 0.66 ng/g脂质；非癌症组：9.9 vs 1.6 ng/g脂质），表明指标性PCB单体占主导地位。

甲状腺癌患者与非甲状腺癌患者血清PCB浓度比较

比较分析显示，甲状腺癌患者的血清总指标性PCB（Σ5In-PCBs）中位数浓度（3.3 ng/g脂质）显著低于非甲状腺癌患者（9.9 ng/g脂质），差异具有高度统计学意义（p = 0.003）。这种浓度降低的现象主要集中在PCB 138、PCB 153和PCB 180这三种同系物上，癌症组的浓度比对照组显著低2.7至3.6倍（p < 0.004），而总二噁英样PCB（Σ7DL-PCBs）在两组间则没有观察到显著差异（p = 0.069）。值得注意的是，尽管两组在年龄分布上存在统计学差异，研究人员通过多重线性回归模型对年龄、性别和BMI等潜在混杂因素进行了校正。校正结果表明，PCB与甲状腺癌关联的统计学显著性模式保持不变，证实了本研究主要结论的可靠性，即结论未受年龄等因素的实质性干扰。

关键发现解读：

甲状腺癌患者血清PCB浓度显著降低，与国际报告相比也处于低位，且癌症患者比非癌症患者进一步显著降低，这提示存在疾病特异性的加速清除模式。
这种反向关联在易代谢的In-PCBs中比DL-PCBs更强，提示肿瘤可能选择性地代谢母体PCB化合物，并通过上调细胞色素P450酶（如CYP1B1）的活性，加速清除，并可能生物活化生成羟基化/磺酸化等具有更强内分泌干扰活性的致癌代谢物，从而促进肿瘤发生和进展。
由于血清样本量限制，本研究未能检测关键代谢产物（OH-PCBs、MeSO₂-PCBs），上述机制仅为基于实验观察和文献证据的探索性推测，需后续靶向研究证实。

BRAF突变型甲状腺癌患者血清中的PCB同系物浓度

鉴于BRAF V600E突变与甲状腺癌的侵袭性临床病理特征显著相关，本研究进一步探究了血清PCB浓度与该分子突变状态之间的关联。由于野生型甲状腺癌的样本量有限（N=4），研究人员采取了探索性策略，将11名良性病变患者和4名野生型癌症患者合并为“整合组”进行比较分析。结果显示，与整合组相比，携带BRAF V600E突变的甲状腺癌患者，其血清中多种指标性PCB（如PCB 138, 153, 180）和二噁英样PCB（如PCB 118, 157, 167）的浓度均显著更低（p < 0.05）。这种进一步的浓度降低，可能反映了BRAF突变通过激活MAPK信号通路并上调CYP450酶的表达，从而显著增强了机体对PCBs的代谢清除能力。从临床意义上看，血清PCB水平的降低，尤其是在BRAF V600E突变型癌症中的表现，突显了其作为诊断生物标志物的潜力，可能有助于提升甲状腺恶性肿瘤的风险分层或非侵入性地监测代谢失调。然而，由于样本量较小，限制了独立的亚组分析，因此BRAF相关分析结果的稳健性有待更大规模的前瞻性队列研究以及同基因细胞模型的体外实验进一步验证。

局限性与替代解释

本研究提供了污染物暴露与肿瘤代谢相互作用的初步临床线索，但存在以下局限性：

代谢产物缺失：未能检测关键代谢产物（如OH-PCBs、MeSO₂-PCBs），机制结论仅为探索性推测。
BRAF分组限制：野生型癌症样本量不足，**“整合组”**的设计可能影响了BRAF相关结果的鲁棒性。
横断面设计：未完全控制饮食和生活方式等潜在混杂因素，无法完全排除其对PCB浓度的影响。

研究结论与未来展望

本研究虽然受限于样本量和横断面设计，但提供了首个临床证据，将加速的PCB清除与BRAF驱动的甲状腺癌联系起来。癌症和突变组中观察到的3至6倍PCB显著降低，及其机制上的合理性，突显了这一相互作用的生物学重要性。未来的研究需要在更大规模的前瞻性队列中进行验证，以确认血清PCB水平的降低是发生在肿瘤发展之前，还是动态地反映了肿瘤的代谢活性，并进一步通过靶向代谢产物的分析，确证肿瘤加速清除PCB的具体分子机制。

参考文献

[1] Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022. J Natl Cancer Cent 2024;4(1):47-53. (In eng). DOI: 10.1016/j.jncc.2024.01.006.
[2] Qiao Wang, et al. Accelerated PCB clearance in thyroid cancer: BRAFV600E mutation links reduced serum concentrations to tumor severity Author links open overlay panel.Ecotoxicol Environ Saf. 2025 Oct 15:305:119262.

审批码TAC0056902-117536，有效期为2025-11-14至2026-11-13，资料过期，视同作废

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-CYX