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【ASH中国之声】奥布替尼联合PD-1抑制剂在PCNSL治疗模式探索

12月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

第67届美国血液学会（ASH）年会于2025年12月6日至9日在佛罗里达州奥兰多市举办。作为全球规模最大的专业协会，ASH汇聚了致力于攻克血液疾病的临床医师与科学家。自1958年成立以来，该协会始终引领血液学学科发展，通过推动科研创新、优化患者护理、加强教育培训及积极政策倡导等举措，为领域发展注入持续动力。其中来自中国本土的新一代BTK抑制剂（BTKi）奥布替尼亦有多项成果亮相，尤其在原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）领域，ASH大会各报告了奥布替尼联合PD-1抑制剂在初治和复发/难治性（R/R）PCNSL的联合治疗模式探索，【肿瘤资讯】现择要呈现，以飨读者。

奥布替尼、抗PD-1抗体和福莫司汀治疗初治PCNSL：ORR 85.2%

标题：Orelabrutinib plus anti-PD-1 antibody and fotemustine for newly diagnosed primarycentral nervous system lymphoma: Phase I/II results

主要作者：张明智郑州大学第一附属医院

摘要编号: 5465

这是一项开放标签、单臂、I/II期试验，纳入了年龄≥18岁的经组织学确认的PCNSL患者。研究包括一个3+3剂量递增阶段（I期），评估奥布替尼每日100 mg、150 mg和200 mg剂量的安全性，随后是一个剂量扩展阶段（II期），在推荐的II期剂量（RP2D）下进行。在I期中未观察到剂量限制性毒性。然而，在200 mg组中有2例患者出现了4级血小板减少症，需要减少剂量。因此，RP2D被确定为150 mg。

在II期队列中，患者接受奥布替尼150 mg每日一次，PD-1抑制剂200 mg在第1天给药，福莫司汀100 mg/m²在第2天给药，每21天重复一次，共6个周期，随后进行维持治疗。达到完全缓解（CR）的患者继续接受奥布替尼治疗3个月和PD-1抑制剂治疗1年，达到部分缓解（PR）的患者接受相同方案增加全脑放疗。病情稳定或进展的患者停止治疗并接受挽救治疗。主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性（见图1）。

图1 研究设计

截至2025年4月，共有31例患者入组，其中27例患者进行了治疗后的疗效评估（100 mg组，n = 4；150 mg组，n = 17；200 mg组，n = 6）。这27例可评估疗效的患者中位年龄为62岁（范围：37-70岁），中位KPS评分为70，其中15例为男性。15例患者为双表达型淋巴瘤，22例有深部脑部受累。

在100 mg组中观察到1例（25%）患者CR，150 mg组中有12例（70.6%），200 mg组中有5例（83.3%）；PR在各组中分别观察到1例（25%）、3例（17.6%）和1例（16.7%）。各组的ORR分别为100 mg组50%，150 mg组88.2%，200 mg组100%。总体而言，27例可评估疗效的患者中ORR为85.2%，疾病控制率（DCR）为88.9%（见表1）。

表1 疗效评估

中位随访时间为33.3个月，中位PFS为8.9个月，中位OS为22.8个月。1年和2年的PFS率分别为40.0%和32.0%，相应的1年和2年的OS率分别为68.0%和48.0%。

在31例接受治疗的患者中，最常见的血液学AEs为白细胞减少症（80.6%）、贫血（80.6%）、血小板减少症（74.2%）和中性粒细胞减少症（51.6%）。3/4级血液学AEs主要是血小板减少症（45.2%）和白细胞减少症（25.8%）。

奥布替尼、信迪利单抗和替莫唑胺治疗R/R PCNSL：ORR 84.2%

标题: Orelabrutinib, sintilimab, and temozolomide (OST) in relapsed/refractory primary central nervous system lymphoma

主要作者：袁相贵浙江大学医学院附属第二医院

摘要编号: P5461

这是一项前瞻性、多中心、单臂研究（NCT04961515），纳入了经临床和组织病理学确认的R/R PCNSL患者。患者接受了OST治疗方案：奥布替尼150 mg口服每日一次，信迪利单抗200 mg在第1天静脉注射，替莫唑胺150 mg/m²在第1-5天静脉注射，以21天为一个周期。经过6个周期后，患者继续接受信迪利单抗维持治疗，直至完成2年的治疗。主要终点是ORR，次要终点包括PFS和OS。

从2021年7月到2024年3月，共有19例R/R PCNSL患者入组。中位年龄为59岁（范围44~75岁），其中52.6%为男性。68.4%患者的ECOG体能状态评分为0-2，78.9%是non-GCB亚型，42.1%为双表达，Ki-67 >70%的病例占73.7%。难治性患者占52.6%。根据MSKCC预后评分，患者被分为低危10.5%，中危47.4%，高危42.1%。根据IELSG预后系统，相应的比例分别为低危26.3%，中危42.1%，高危31.6%。既往系统治疗中，31.6%的患者接受过≥2线治疗。

中位随访时间为29.0个月（范围1.0-32.0个月）。经过两个周期后， ORR为78.9%，CR率为42.1%。在诱导治疗结束时，ORR上升至84.2%，CR率上升至78.9%。中位PFS为9.0个月（范围1~32个月），1年和2年的PFS率分别为35.1%和17.5%。中位OS尚未达到，1年和2年的OS率分别为70.8%和53.1%。单变量和多变量分析均显示，性别、MSKCC预后评分、IELSG预后评分、GCB亚型以及双表达与PFS或OS均无显著相关性（见图2）。然而，疾病状态（复发与难治）与PFS有很强的相关性（P = 0.0014）。在复发队列中，中位PFS为15.0个月，1年和2年的PFS率分别为64.8%和32.4%。而在难治队列中，中位PFS为5.0个月（见图3）。

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图2 整体队列单因素和多因素分析

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图3 复发和难治亚组人群的PFS曲线

在研究期间，所有患者均出现1~2级不良反应，3~4级不良反应的发生率为26.3%（5/19）。最常见的3~4级不良事件为白细胞减少症（21.1%）和中性粒细胞减少症（15.8%）。值得注意的是，未出现与BTKi相关的房颤（0%）和心动过缓（0%），也未发生与PD-1免疫检查点相关的不良事件，如肺炎或皮疹。

在ASH年会发布的两项重要临床研究中，奥布替尼联合PD-1抑制剂展现了其在PCNSL治疗中的潜力。对于初治患者，奥布替尼联合抗PD-1抗体及福莫司汀的方案取得85.2%的ORR；同时针对复发难治患者群体，奥布替尼联合信迪利单抗和替莫唑胺（OST方案）的ORR也可达84.2%，且CR率高达78.9%，尤其在复发亚组中位PFS达到15个月，显著优于难治组。值得关注的是，这两项研究均显示该联合方案安全性可控，未出现BTKi相关房颤或典型免疫不良事件。这些数据为PCNSL这一难治性疾病提供了新的治疗思路，未来需要进一步扩大样本量验证长期疗效，并探索生物标志物指导下的精准治疗策略，推动PCNSL治疗进入免疫靶向新时代。

专家简介

张明智

主任医师

郑州大学第一附属医院教授，博士生导师，淋巴瘤诊疗中心主任
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医师协会肿瘤分会常委
中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组组长
国家淋巴瘤质控专委会副主委
中国肿瘤临床学会抗淋巴瘤联盟专家委员会副主委
中国教育协会淋巴疾病委员会副主委
中国医院管理学会精准医学血液病专业委员会副主委
河南省临床肿瘤学会副会长兼秘书长

袁相贵

副主任医师

医学博士副主任医师
浙大二院血液科，副主任医师
中国中枢淋巴瘤学组委员
中国套细胞淋巴瘤学组委员
浙江省医学会血液分会青年委员会副主任委员
浙江省免疫学会血液免疫分会委员
浙江省医师协会血液分会青年委员
浙江省抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
美国心脏协会基础生命支持培训导师（BLS）
2023年人民网人民好医生血液健康十大科普之星
原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断及治疗专家共识（2024版）执笔专家
主要从事血液病临床及基础研究，擅长中枢淋巴瘤诊治，熟悉造血干细胞移植及细胞免疫治疗
以第一作者/通讯作者发表SCI文章10余篇

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Sally