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遵循指南，精准先行：RAS基因检测如何为mCRC患者筛选帕妥尤单抗N01获益机会？

11月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在转移性结直肠癌（mCRC）的精准治疗体系中，分子标志物检测是决定治疗方案的关键环节。RAS基因突变状态的精准判定，直接关系到患者是否能够从抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗治疗中获益。中国每年新增mCRC病例超51万¹，其中50%-60%为RAS野生型患者²，这类患者正是帕妥尤单抗N01等抗EGFR单抗的主要获益人群。本文将深入解析RAS基因检测的临床价值、标准化检测路径，以及如何通过精准检测为患者匹配帕妥尤单抗N01治疗，使其获得最大化生存获益。

RAS基因：抗EGFR治疗的关键疗效预测标志物

RAS基因家族主要包括KRAS和NRAS，作为EGFR信号通路的关键下游分子，其突变状态直接决定抗EGFR单抗的治疗效果³。正常情况下，野生型RAS基因可调控细胞生长、分化与凋亡，而当RAS基因发生突变时，会导致信号通路持续激活，此时抗EGFR单抗即使阻断受体结合，也无法抑制肿瘤增殖，甚至可能增加不良反应风险³。

大量临床证据证实，RAS野生型mCRC患者接受抗EGFR治疗可显著获益。例如，原研Panitumumab（帕妥尤单抗）在PRIME研究⁴中显示，结果显示，在RAS野生型患者中，Panitumumab联合FOLFOX4组的中位无进展生存期（PFS）为9.6个月，而安慰剂联合FOLFOX4组为8.0个月（P=0.02）。Panitumumab联合FOLFOX4组的中位OS为23.9个月，而安慰剂联合FOLFOX4组为19.7个月（P=0.04）。与此同时，PRIMI研究也表明，RAS突变型患者无法从Panitumumab联合化疗中获益。2025版《结直肠癌分子病理检测临床实践指南》（简称《指南》）明确指出³，RAS突变（KRAS/NRAS）是预测抗EGFR治疗无效的关键指标，这意味着，RAS基因检测结果直接决定患者是否适合接受抗EGFR治疗。

标准化检测路径：从标本选择到方法优选

检测标本：组织优先，液体补充

临床检测中，标本选择直接影响RAS基因检测结果的准确性。《指南》推荐优先使用肿瘤组织标本（石蜡包埋标本或新鲜组织），其肿瘤细胞富集度高，能真实反映基因变异情况³。组织标本可分为原发灶和转移灶样本，研究显示，两者RAS基因突变一致性极高，初诊时可优先采用原发灶标本检测。

对于无法获取组织标本的晚期患者，可考虑液体活检（ctDNA检测）作为补充。液体活检通过检测外周血中循环肿瘤DNA（ctDNA）的RAS突变状态，具有无创、便捷的优势，尤其适合治疗后动态监测。但需注意，液体活检目前仍存在局限性，外周血中ctDNA含量低，检测灵敏度受肿瘤负荷影响，可能出现假阴性结果，因此不建议单独作为抗EGFR治疗的决策依据²。

检测方法：精准覆盖，按需选择

目前常用的RAS基因检测方法包括Sanger测序、实时荧光定量PCR和二代测序（NGS），各有优势，需根据临床场景合理选择²。《指南》推荐以5%作为组织学RAS检测的突变丰度截断值，低于该值可判定为野生型³。

实时荧光定量PCR：操作快速、灵敏度高，可针对性检测已知突变位点，是目前临床应用最广泛的方法，适合常规RAS突变筛查。
Sanger测序：准确性高，可检测特定区域内的突变，但通量较低，适合单个基因的详细分析。
NGS技术：高通量优势显著，可同时检测RAS、BRAF等多个基因的多种变异类型，适合样本量有限或需全面评估分子特征的患者。

《指南》强推荐：RAS检测是治疗决策的前置步骤

基于RAS基因状态对治疗效果的决定性影响，国内外权威指南均将RAS检测列为转移性结直肠癌（mCRC）患者接受抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗的前置要求。其中，《指南》明确所有mCRC患者治疗前应检测RAS突变，RAS突变（KRAS/NRAS）是预测抗EGFR治疗无效的关键指标；NCCNV4指南则要求RAS检测需覆盖KRAS和NRAS的全部热点外显子，且RAS野生型患者优先考虑抗EGFR联合化疗方案；《结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识》进一步强调，RAS检测结果是为mCRC患者制定个体化治疗方案的关键依据，RAS野生型患者接受抗EGFR治疗的总生存期（OS）明显延长。

《指南》的强推荐均源于扎实的临床证据，例如帕妥尤单抗N01的Ⅲ期研究（QL1203-003）⁵证实，RAS野生型mCRC患者接受其联合化疗治疗后，中位无进展生存期（PFS）达11.2个月，客观缓解率（ORR）为68.3%，这充分表明严格遵循《指南》开展RAS检测，能最大程度确保患者从帕妥尤单抗N01治疗中获益。

临床实践要点：避免检测误区，确保精准匹配

在临床实践中，正确解读RAS检测结果、规避检测误区，是实现抗EGFR单抗（如帕妥尤单抗N01）精准匹配的关键。其中样本质控不可忽视，根据《指南》及相关专家共识要求，组织标本需保证肿瘤细胞比例≥30%³，否则可能因正常细胞干扰导致假阴性，而液体活检需在采血后及时处理，避免ctDNA降解，以确保检测结果的准确性。

动态监测有助于提升疗效，部分患者在治疗过程中可能出现RAS突变，进而导致耐药，因此建议治疗期间定期通过液体活检监测RAS状态，若发现突变需及时调整治疗方案。此外，结果解读需结合临床，检测报告应明确突变位点、突变丰度及检测方法，临床医师需结合患者肿瘤部位、分期及治疗史综合判断，避免仅凭单一结果决策，通过规范的RAS检测为抗EGFR单抗（如帕妥尤单抗N01）筛选出真正的获益人群，实现精准治疗目标。

结语

RAS基因检测作为mCRC精准治疗的“第一步”，是筛选帕妥尤单抗N01获益人群的重要手段。通过规范的组织标本检测明确RAS野生型状态，可有效避免“无效用药”，让患者获得最适合的个体化治疗方案。随着检测技术的不断优化和指南的持续更新，RAS基因检测的精准性和便捷性将进一步提升，为更多mCRC患者带来治疗希望。

参考文献

[1]Han, Bingfeng et al. “Cancer incidence and mortality in China, 2022.” Journal of the National Cancer Center vol. 4,1 47-53. 2 Feb. 2024.
[2]中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会.结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识[J].中华胃肠外科杂志,2021,24(3):191-197.
[3]中华医学会病理学分会国家病理质控中心中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会.结直肠癌分子病理检测临床实践指南（2025版）[J].中华病理学杂志,2025,54(5):448-462.
[4]Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. Randomized, phase III trial of panitumumab with infusional fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (FOLFOX4) versus FOLFOX4 alone as first-line treatment in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: the PRIME study. J Clin Oncol. 2010;28(31):4697-4705.
[5]Weijian Guo, et al . ASCO Gl 2025. Abstract 190.

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