2025年11月8日，由中山大学肿瘤防治中心张力教授团队牵头全球首个双特异性抗体偶联药物III期临床研究（BL-B01D1-303研究，简称“303研究”）成果正式发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》，并获得杂志封面推荐。值得一提的是，该研究此前入选2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会最重磅的最新突破摘要（LBA），并在大会现场召开全球发布会，由ESMO官方实况直播。
本研究由中山大学肿瘤防治中心牵头联合国内55家医疗中心开展。中山大学肿瘤防治中心张力教授为通讯作者，杨云鹏主任医师、周华强副主任医师、唐林泉主任医师、福建省肿瘤医院邱素芳教授、湖南省肿瘤医院韩亚骞教授为共同第一作者。
聚焦痛点，首个鼻咽癌后线治疗III期研究成功开展
长期以来，鼻咽癌后线治疗效果有限，临床上主要采用单药化疗，肿瘤缓解率（ORR）约30%，中位无进展生存期（mPFS）仅1.5-5.3个月，且证据等级较低，主要来源于小样本II期研究。303研究是全球首个针对鼻咽癌后线治疗的III期确证性研究，旨在评估全球首创EGFR×HER3双抗抗体药物偶联物（ADC）iza-bren对比化疗的疗效与安全性。
iza-bren由一种针对EGFR/HER3的双特异性抗体SI-B001、一种组织蛋白酶B可切割连接子GGFG和一种新型拓扑异构酶I抑制剂Ed-04组成，具有高药抗比DAR=8，且linker高度稳定，被称为“聪明炸弹”。
该研究在中国55家研究中心开展，纳入既往接受过PD-1/PD-L1单抗和至少两线化疗（至少一线含铂化疗）的复发性或转移性鼻咽癌（r/m NPC）患者，按1:1的比例随机接受iza-bren或由临床医生选择的标准化疗方案（吉西他滨、卡培他滨或多西他赛）。研究主要终点为经盲态独立中心评审（BICR）评估的客观缓解率ORR和总生存期OS，次要终点包括客观缓解率（研究者评估）、无进展生存期PFS（BICR和研究者评估）、缓解持续时间DoR（BICR和研究者评估）、疾病控制率DCR（BICR和研究者评估）和安全性等。
疗效数据亮眼，实现双重突破
截至2025年2月21日，研究共随机入组386例患者，其中iza-bren组191例，化疗组195例。所有患者均曾接受过至少二线系统治疗，整体呈现重度经治、肿瘤负荷高的特点。
独立评审评估结果显示，iza-bren展现出强效的肿瘤杀伤能力，首度实现确认客观缓解率（cORR）达54.6%，较化疗翻倍，且患者接受iza-bren治疗的应答可能性是化疗的3倍以上（54.6% vs 27.0%，OR=3.33，P<0.0001）。亚组分析显示，无论患者基线特征如何，iza-bren均能带来一致的高应答率。在应答持续时间方面，iza-bren同样展现出明显优势，中位缓解持续时间（DoR）是化疗组的近两倍（8.51个月 vs 4.76个月），为患者带来更为持久的疾病控制。
在生存获益方面，iza-bren使得患者的中位无进展生存期（mPFS）首次突破8个月，较标准化疗翻倍（8.38个月 vs 4.34个月），降低疾病进展或死亡风险达56%（HR=0.44，95%CI 0.32-0.62），展现出迄今为止最大疾病进展或死亡风险降幅和极具突破性的中位无进展生存期（mPFS）。这一显著疗效在所有预设亚组中均表现出高度一致性，表明iza-bren能为不同特征患者提供广泛持久的疗效获益。
在安全性方面，iza-bren的耐受性良好，安全可管理，因治疗相关不良事件（TRAE）导致停药的比例很低，仅为2.6%，表明绝大部分患者可坚持治疗。三级及以上治疗相关不良事件以血液学毒性为主，经标准临床管理后纠正迅速。
顶级期刊+国际学术盛会双重认可
该研究不仅入选2025 ESMO年会LBA环节，大会期间还在《柳叶刀》全文发表。《柳叶刀》同期配发了由鼻咽癌领域国际知名专家、香港中文大学Anthony TC Chan教授撰写的专家述评：“与标准化疗相比，iza-bren展示了翻倍的疗效获益，基于这些积极结果，ADC药物将成为未来鼻咽癌治疗的基石。”
这项获得国际学术会议、权威期刊和领域知名专家三方认可的突破性成果，引发了全球关注。
十年内三度改写治疗格局
张力教授团队基于临床实际需求，以解决鼻咽癌后线治疗困境为出发点，精心设计了303研究。在经治复发性或转移性鼻咽癌长期缺乏有效标准治疗的背景下，303研究填补了循证空白，证实iza-bren在重度经治、高肿瘤负荷的患者群体中，相较于单药化疗具有更深度且持久的肿瘤缓解，首次打破确认客观缓解率55%和中位无进展生存期超8个月的双纪录，有望重塑鼻咽癌后线治疗标准。基于该研究，iza-bren已被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式纳入优先审评品种名单。
值得一提的是，303研究是团队在十年内第三次改写鼻咽癌治疗格局：2016年，团队主导的GEM20110714研究确立了GP方案（吉西他滨联合顺铂）作为复发性或转移性鼻咽癌全球一线标准治疗，为患者提供了高效化疗方案；2021-2023年，团队开展的CAPTAIN-1st和RATIONAL-309研究进一步确立了免疫联合化疗作为复发性或转移性鼻咽癌一线标准治疗，开启了免疫治疗新时代；如今，303研究的成功推动复发性或转移性鼻咽癌后线治疗迈入双抗ADC时代，为经治患者带来了全新的治疗希望。
目前，iza-bren在泛瘤种范围内的研究正在持续深化，已布局13项针对不同瘤种的关键III期研究，8项得到了来自美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的突破性疗法认定。其中，张力教授团队牵头的2项肺癌领域的注册III期临床研究正在如火如荼地开展中。同时，团队还在开展一项探索iza-bren联合特瑞普利单抗一线治疗局晚期或转移性鼻咽癌疗效和安全性的多中心II期研究，有望进一步提升患者获益。
主要研究者简介：
通讯作者 张力
中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家，国家杰出医师（国家医学高层次人才），国家重点研发计划“肺癌精准医学研究”项目首席科学家，国家卫健委能力建设与继续教育中心肿瘤专家委员会肺癌组组长。中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事、CSCO免疫治疗专家委员会主任委员、CSCO非小细胞肺癌专家委员会、肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员、中国抗癌协会（CACA）理事、CACA肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员、CACA小细胞肺癌专业委员会副主任委员。广东省特支计划杰出人才（南粤百杰）、广东省医学领军人才、广东省医学会《临床研究学分会》主任委员、广东省临床医学会《精准医学分会》主任委员。以第一或通讯作者在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature Review Clinical Oncology、Nature Medicine、Lancet Oncology、Lancet Respiratory Medicine、JCO、Annals of Oncology、Cancer Cell、JAMA Oncology等发表论著300余篇。
共同第一作者 杨云鹏
中山大学肿瘤防治中心主任医师、内科副主任。CSCO神经系统肿瘤专家委员会副主任委员/秘书长、CSCO免疫治疗专家委员会秘书长、CSCO非小细胞肺癌专家委员会委员、中国抗癌协会小细胞肺癌专业委员会常务委员。以第一/通讯作者（含共同）在NEJM，Lancet, Lancet Oncology, Lancet Respiratory Medicine, Cancer Cell, STTT, Journal of Thoracic Oncology发表论文。
共同第一作者 周华强
中山大学肿瘤防治中心内科副主任医师、硕士生导师、科秘书，中山大学临床医学八年制博士，中山大学肿瘤防治中心优秀青年提升计划入选者，CSCO“全国35位最具潜力青年肿瘤医生”，中国抗癌协会整合肿瘤学分会青委会委员，中国抗癌协会肿瘤整合支持治疗委员会新苗委员。
论文链接：
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673625019543
通讯员：文朝阳、陈鋆、赵现廷
排版编辑：HYC
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