慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一类起源于成熟B淋巴细胞的血液系统恶性肿瘤，其不可治愈性决定了复发/难治性（R/R）人群的治疗需求将长期存在。一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世虽确立了不可逆靶向抑制BTK的治疗新范式，但脱靶效应导致的剂量下调、停药等问题，削弱了其在R/R CLL/SLL中的长期应用价值[1]。
泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，已在R/R CLL/SLL国际患者中展现出优于一代BTKi的疗效与安全性[2]，而中国队列数据尚未独立报道。近日，一项事后分析首次聚焦ALPINE研究的中国R/R CLL/SLL人群，系统评估了泽布替尼相较一代BTKi的疗效差异与安全谱特征[3]。【肿瘤资讯】特邀汕头大学医学院附属粤北人民医院黄刚教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。
中国R/R CLL/SLL亚组数据重磅出炉：泽布替尼24个月PFS率领先近30%，房颤“零发生”
ALPINE研究是一项全球性III期头对头的临床试验（NCT03734016），纳入年龄≥18岁、既往接受过≥1线治疗、ECOG体能状态评分为0~2分的R/R CLL/SLL患者。研究的排除标准包括既往接受过BTKi治疗、合并严重心血管或呼吸系统疾病、有严重出血性疾病或卒中史、既往3年有其他恶性肿瘤病史的CLL/SLL患者。
入组患者按1:1比例随机分配至两组，分别接受泽布替尼（160 mg，每日2次口服）或一代BTKi（420 mg，每日1次口服）治疗，直至患者出现疾病进展或无法耐受的毒性。
该研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）和研究者（INV）评估的总缓解率（ORR）。研究的次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。
截至2022年8月8日，ALPINE研究共纳入90例R/R CLL/SLL中国患者，其中47例患者接受泽布替尼治疗，43例患者接受一代BTKi治疗。两组患者的基线人口学特征与临床特征总体一致，但泽布替尼组的男性患者比例较低（55.3% vs. 69.8%）。入组患者的中位年龄为60.5岁，41.1%的患者伴大包块疾病，11.1%的患者存在del（17p），32.2%的患者存在TP53突变；既往接受治疗线数的中位数为1，其中94.4%的患者曾接受过除苯达莫司汀外的烷化剂治疗（图1）。
中位随访时间为25.3个月，泽布替尼组和一代BTKi组INV评估的ORR分别为80.9%和72.1%（图2），泽布替尼组和一代BTKi组经IRC评估的ORR分别为87.2%和76.7%。
中位随访时间为22.6个月，泽布替尼组INV评估的PFS较一代BTKi组显著改善（风险比[HR]0.34，95%CI 0.15~0.77）；泽布替尼组和一代BTKi组的18个月PFS率分别为88.9%和66.8%，24个月PFS率分别为84.1%和55.8%；泽布替尼组的中位PFS未达到，一代BTKi组的中位PFS为32.1个月（图3）。同样，泽布替尼组经IRC评估的PFS相对更优。
对于存在del（17p）或TP53突变的高风险患者，泽布替尼组无论是经INV评估（HR 0.49，95%CI 0.14~1.67），还是经IRC评估（HR 0.51，95%CI 0.12~2.13）的PFS结果均更具优势。
相较于一代BTKi组，泽布替尼组OS的HR为0.45（95%CI 0.14~1.50）。两组的中位OS均未达到，泽布替尼组和一代BTKi组的24个月OS率分别为91.1%和81.2%（图4）。
泽布替尼组和一代BTKi组的中位治疗持续时间分别为25.5个月和23.7个月。两组中常见的非血液学治疗相关不良事件（TEAE；发生率≥15%）包括上呼吸道感染（URTI；35.6%vs30.2%）。
此外，泽布替尼组和一代BTKi组的≥3级TEAE的发生率分别为64.4%和72.1%；严重TEAE的发生率分别为35.6%和51.2%。两组中常见的非血液学≥3级TEAE（发生率≥10%）包括肺炎（13.3% vs. 18.6%）和URTI（11.1% vs. 7.0%）。
泽布替尼组的贫血（31.1% vs. 39.5%）、房颤/房扑（0% vs. 4.7%）、各种感染（77.8% vs. 79.1%）、中性粒细胞减少（42.2% vs. 51.2%）、皮肤癌（0% vs. 2.3%）和血小板减少（28.9% vs. 34.9%）的发生率均更低。两组中均未观察到≥3级房颤/房扑或出血事件。综上所述，基于ALPINE研究数据，在R/R CLL/SLL中国患者中，泽布替尼展现出更高的ORR和更长的中位PFS，同时具有可控的安全性，严重不良事件的发生率更低。此亚组结果与全球ALPINE试验的总体结果一致，表明泽布替尼在R/R CLL/SLL中具有更优的疗效和更高的安全性。
[1] Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol. 2021; 96(12):1679–1705.
[2] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023; 388(4):319–332.
[3] Zhou K., Wang T., Pan L. et al. Improved efficacy and safety of zanubrutinib versus ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL) in China: a subgroup of ALPINE. Ann Hematol. 2024; 103, 4183–4191.
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