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黄刚教授：聚焦R/R CLL/SLL，泽布替尼中国数据为精准治疗提供新选择

11月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一类起源于成熟B淋巴细胞的血液系统恶性肿瘤，其不可治愈性决定了复发/难治性（R/R）人群的治疗需求将长期存在。一代布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的问世虽确立了不可逆靶向抑制BTK的治疗新范式，但脱靶效应导致的剂量下调、停药等问题，削弱了其在R/R CLL/SLL中的长期应用价值^[1]。

泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，已在R/R CLL/SLL国际患者中展现出优于一代BTKi的疗效与安全性^[2]，而中国队列数据尚未独立报道。近日，一项事后分析首次聚焦ALPINE研究的中国R/R CLL/SLL人群，系统评估了泽布替尼相较一代BTKi的疗效差异与安全谱特征^[3]。【肿瘤资讯】特邀汕头大学医学院附属粤北人民医院黄刚教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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中国R/R CLL/SLL亚组数据重磅出炉：泽布替尼24个月PFS率领先近30%，房颤“零发生”

ALPINE研究是一项全球性III期头对头的临床试验（NCT03734016），纳入年龄≥18岁、既往接受过≥1线治疗、ECOG体能状态评分为0~2分的R/R CLL/SLL患者。研究的排除标准包括既往接受过BTKi治疗、合并严重心血管或呼吸系统疾病、有严重出血性疾病或卒中史、既往3年有其他恶性肿瘤病史的CLL/SLL患者。

入组患者按1:1比例随机分配至两组，分别接受泽布替尼（160 mg，每日2次口服）或一代BTKi（420 mg，每日1次口服）治疗，直至患者出现疾病进展或无法耐受的毒性。

该研究的主要终点为独立审查委员会（IRC）和研究者（INV）评估的总缓解率（ORR）。研究的次要终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）和安全性。

截至2022年8月8日，ALPINE研究共纳入90例R/R CLL/SLL中国患者，其中47例患者接受泽布替尼治疗，43例患者接受一代BTKi治疗。两组患者的基线人口学特征与临床特征总体一致，但泽布替尼组的男性患者比例较低（55.3% vs. 69.8%）。入组患者的中位年龄为60.5岁，41.1%的患者伴大包块疾病，11.1%的患者存在del（17p），32.2%的患者存在TP53突变；既往接受治疗线数的中位数为1，其中94.4%的患者曾接受过除苯达莫司汀外的烷化剂治疗（图1）。

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图1.临床研究流程图

中位随访时间为25.3个月，泽布替尼组和一代BTKi组INV评估的ORR分别为80.9%和72.1%（图2），泽布替尼组和一代BTKi组经IRC评估的ORR分别为87.2%和76.7%。

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图2.中国患者亚组（ITT）中INV评估的最佳总体缓解情况

中位随访时间为22.6个月，泽布替尼组INV评估的PFS较一代BTKi组显著改善（风险比[HR]0.34，95%CI 0.15~0.77）；泽布替尼组和一代BTKi组的18个月PFS率分别为88.9%和66.8%，24个月PFS率分别为84.1%和55.8%；泽布替尼组的中位PFS未达到，一代BTKi组的中位PFS为32.1个月（图3）。同样，泽布替尼组经IRC评估的PFS相对更优。

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图3.ITT中INV评估的PFS情况

对于存在del（17p）或TP53突变的高风险患者，泽布替尼组无论是经INV评估（HR 0.49，95%CI 0.14~1.67），还是经IRC评估（HR 0.51，95%CI 0.12~2.13）的PFS结果均更具优势。

相较于一代BTKi组，泽布替尼组OS的HR为0.45（95%CI 0.14~1.50）。两组的中位OS均未达到，泽布替尼组和一代BTKi组的24个月OS率分别为91.1%和81.2%（图4）。

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图4.ITT中INV评估的OS情况

泽布替尼组和一代BTKi组的中位治疗持续时间分别为25.5个月和23.7个月。两组中常见的非血液学治疗相关不良事件（TEAE；发生率≥15%）包括上呼吸道感染（URTI；35.6%vs30.2%）。

此外，泽布替尼组和一代BTKi组的≥3级TEAE的发生率分别为64.4%和72.1%；严重TEAE的发生率分别为35.6%和51.2%。两组中常见的非血液学≥3级TEAE（发生率≥10%）包括肺炎（13.3% vs. 18.6%）和URTI（11.1% vs. 7.0%）。

泽布替尼组的贫血（31.1% vs. 39.5%）、房颤/房扑（0% vs. 4.7%）、各种感染（77.8% vs. 79.1%）、中性粒细胞减少（42.2% vs. 51.2%）、皮肤癌（0% vs. 2.3%）和血小板减少（28.9% vs. 34.9%）的发生率均更低。两组中均未观察到≥3级房颤/房扑或出血事件。综上所述，基于ALPINE研究数据，在R/R CLL/SLL中国患者中，泽布替尼展现出更高的ORR和更长的中位PFS，同时具有可控的安全性，严重不良事件的发生率更低。此亚组结果与全球ALPINE试验的总体结果一致，表明泽布替尼在R/R CLL/SLL中具有更优的疗效和更高的安全性。

专家点评

黄刚教授

汕头大学医学院附属粤北人民医院

血液内科行政负责人
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广东省韶关市医师协会血液内科医师分会主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常务委员
广东省医师协会血液科医师分会青年医师学组副组长
广东省精准医学应用学会精准免疫治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会干细胞及免疫细胞治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会血液分会副主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会常务委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会常务委员
广东省医师协会肿瘤重症专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省医学会血液病学分会委员
擅长于各种血液病，特别是恶性血液病（如急性、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的诊断与治疗以及恶性血液病的造血干细胞移植。
在国内外期刊发表论文 10 余篇，其中以第一作者或通讯作者在 EJMC、MJHID、JINT MED RES 等杂志发表 SCI论文6篇，主编血液病专著2部

黄刚教授点评：
CLL/SLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，其全球发病率呈现出显著的地域差异。尽管我国CLL/SLL的发病率低于欧美国家，但受人口老龄化的影响，近年来我国CLL/SLL的发病人数已呈现逐年上升的态势。基于疾病的预后特征，CLL/SLL目前仍属于不可治愈的血液系统肿瘤。即便CLL/SLL患者在接受规范的初始治疗后可获得缓解，但大部分患者终将步入R/R阶段。而R/R CLL/SLL患者的长期管理优化已成为临床实践中亟待解决的核心问题。

回顾CLL/SLL的治疗发展历程，在以靶向药物为核心的精准治疗时代来临前，其治疗手段长期局限于化学免疫治疗方案。然而，老年CLL/SLL患者对于传统治疗方案的耐受性差，严重影响其生活质量。

直至以BTKi为代表的靶向药物正式应用于临床，这一治疗困境才有所缓解。但一代BTKi在CLL/SLL临床应用中逐渐显现出诸多局限性，促使临床对作用机制更精准、安全性与疗效更优的BTK靶向药物产生了迫切需求。

以泽布替尼为代表的新一代BTKi，在多项针对淋巴瘤的全球研究中显示出优于一代BTKi的疗效与安全性。此次公布的APLINE研究中国队列亚组分析，评估了泽布替尼在中国R/R CLL/SLL患者中的治疗价值，为本土临床实践提供了关键支持。

从疗效数据来看，泽布替尼组无论是经INV还是IRC评估的ORR均更高，这意味着更多R/R CLL/SLL患者可通过泽布替尼治疗实现疾病控制，为后续长期管理奠定了基础。而中位随访22.6个月时，泽布替尼组经INV评估的PFS情况显著优于一代BTKi组，18个月PFS率提高22.1%，24个月PFS率更是领先近30%，且泽布替尼组中位PFS尚未达到。更关键的是，对于存在del（17p）或TP53突变的高危患者，泽布替尼仍能带来PFS获益。这些表现，无疑为不同亚型R/R CLL/SLL患者带来了新的生存希望。尽管两组中位OS均未达到，但泽布替尼组24个月OS率较一代BTKi组提高9.9%，HR为0.45的趋势也提示泽布替尼可能为R/R CLL/SLL患者带来长期生存获益，值得进一步随访观察。

安全性方面，从治疗持续时间来看，泽布替尼组略长于一代BTKi组，反映出R/R CLL/SLL患者对泽布替尼的耐受性更好。此外，泽布替尼组≥3级TEAE发生率低于一代BTKi组，严重TEAE发生率更是显著低于后者，这意味着患者在获得疗效的同时，承受严重治疗相关毒性反应的风险更低。值得注意的是，泽布替尼组中未观察到房颤/房扑，其贫血等血液学TEAE的发生率也更低，适合需要长期管理的R/R CLL/SLL患者。

综合来看，ALPINE研究中国队列数据进一步巩固了泽布替尼在R/R CLL/SLL治疗中疗效与安全性的双重优势地位。随着临床应用的不断深入，未来泽布替尼有望在前线治疗及联合策略中发挥更大作用，为更多CLL/SLL患者带来生存获益。

参考文献

[1] Hallek M, Al-Sawaf O. Chronic lymphocytic leukemia: 2022 update on diagnostic and therapeutic procedures. Am J Hematol. 2021; 96(12):1679–1705.
[2] Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al. Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2023; 388(4):319–332.
[3] Zhou K., Wang T., Pan L. et al. Improved efficacy and safety of zanubrutinib versus ibrutinib in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia (R/R CLL) in China: a subgroup of ALPINE. Ann Hematol. 2024; 103, 4183–4191.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

11月18日

陈海峰

绍兴第二医院 | 肿瘤内科

感谢分享受益良多继续学习