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达罗他胺在mHSPC治疗中的双重策略：ARASENS与ARANOTE研究的临床启示

11月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗策略正不断演进，旨在通过早期、强化的治疗方案，为患者带来更优的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）获益^[1]。新型内分泌治疗药物的联合应用已成为当前mHSPC治疗的重要趋势。达罗他胺作为一种新型雄激素受体抑制剂（ARPI），在两项关键的III期临床研究——ARASENS和ARANOTE中，均展现出显著的疗效和良好的安全性。这两项研究不仅证实了达罗他胺在不同联合方案中的临床价值，也为mHSPC患者提供了灵活且个体化的治疗选择。本文将详细阐述ARASENS和ARANOTE研究的主要发现，并探讨达罗他胺在mHSPC治疗中的多重获益与安全性特征。

ARASENS研究：达罗他胺三联方案的生存优势

ARASENS研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估达罗他胺联合雄激素剥夺疗法（ADT）及多西他赛（达罗他胺三联方案）对比安慰剂联合ADT及多西他赛在mHSPC患者中的疗效和安全性。该研究以OS作为主要终点，其结果具有里程碑意义。

研究数据显示^{[2, 3]}，达罗他胺三联方案显著改善了患者的OS，与安慰剂三联方案组相比，死亡风险显著降低了32%（HR=0.68；95% CI 0.57-0.80；P<0.0001）。此外，达罗他胺三联方案在多个关键次要终点上也显示出显著获益，包括延长至去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的时间（HR=0.36；95% CI 0.30-0.42；P<0.001）和至PSA进展的时间（HR=0.26；95% CI 0.21-0.31；P<0.0001）。这些数据共同强调了达罗他胺三联方案在延缓疾病进展和改善患者长期预后方面的强大潜力。

ARANOTE研究：达罗他胺二联方案的影像学无进展生存期获益与生活质量改善

为了满足mHSPC患者个体化的治疗需求，ARANOTE研究作为一项国际性、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，评估了达罗他胺联合ADT（不联合多西他赛）对比安慰剂联合ADT治疗mHSPC患者的疗效和安全性。该研究的主要终点为盲态中心审查评估的影像学无进展生存期（rPFS）。

ARANOTE研究达到了其主要终点，结果显示^[4]，与安慰剂+ADT组相比，达罗他胺+ADT组的影像学进展或死亡风险降低了46%（HR=0.54；95% CI 0.41-0.71；P<0.0001）。在亚组分析中^[5]，不同肿瘤负荷的患者均能从达罗他胺+ADT治疗中获益，尤其在高瘤负荷亚组中，影像学进展或死亡风险降低40%（HR=0.60；95% CI 0.44-0.80），中位rPFS由19.2个月延长至30.2个月。

在其他次要终点方面，达罗他胺+ADT同样显示出优势，包括显著延迟至mCRPC的时间（HR=0.40；95% CI 0.32-0.51）、至疼痛进展的时间（HR=0.72；95% CI 0.54-0.96）以及至PSA进展的时间（HR=0.31；95% CI 0.23-0.41）。

值得一提的是，ARANOTE研究的生活质量（QoL）分析结果显示^[6]，达罗他胺+ADT延缓疼痛进展，降低疼痛进展风险达28%；延缓生活质量恶化时间，降低风险达24%。与安慰剂组相比，达罗他胺组延长了前列腺癌功能评估量表（FACT-P）总分下降时间5.1个月。这些结果提示，达罗他胺不仅能带来疾病控制的获益，还能显著改善患者的生活质量。

安全性特征与指南推荐

ARASENS和ARANOTE研究均显示，达罗他胺的加入并未显著增加雄激素受体通路抑制剂（ARPI）相关治疗期间不良事件（TEAEs）的发生率，且达罗他胺组因TEAEs而停药的患者比例更低，充分体现了其良好的安全性特征。

基于ARANOTE研究的卓越数据，《2025版中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌诊疗指南》将“ADT+达罗他胺”二联方案新增为高/低瘤负荷mHSPC患者的I级推荐（1A类证据）。至此，达罗他胺成为目前全球唯一兼具mHSPC二联与三联（联合多西他赛）适应症，也是目前唯一获CSCO指南I级推荐、可灵活选择双疗法的第二代ARPI，为临床医生提供了可根据患者具体情况灵活选择的“双优”治疗方案。

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PSA轨迹与生存结局的联合模型分析

优化mHSPC的治疗对于延缓疾病进展至mCRPC以及提高生存率至关重要。PSA水平的快速且持续下降与mHSPC患者更好的生存率密切相关。近期公布的ARASENS和ARANOTE试验的联合模型（Joint Models）分析研究^[7]，为我们理解PSA轨迹与生存结局的关系提供了全新的视角。

该研究将PSA的纵向数据与患者的OS数据相结合，揭示了达罗他胺治疗如何通过影响PSA轨迹来最终影响生存。分析结果清晰地揭示了达罗他胺的治疗优势体现在对PSA轨迹的全面优化上：初期下降更陡峭、低谷期更持久、后期上升更平缓。这提示了达罗他胺的治疗获益不仅体现在用药期间的PSA控制，更可能通过早期深度反应带来长期的生存优势，即使后续换药，这种“先发优势”仍可能持续。该分析进一步显示，达罗他胺带来的OS获益，有很大一部分是通过其对PSA轨迹的有利改变来介导的，尤其在治疗的前1-1.5年最为显著。这再次印证了“早期达标，长期获益”的核心策略。

总结

ARASENS和ARANOTE研究的成果共同确立了达罗他胺在mHSPC治疗中的重要地位。无论是三联方案（达罗他胺+ADT+多西他赛）还是二联方案（达罗他胺+ADT），达罗他胺均能为mHSPC患者带来显著的生存获益，并具有良好的安全性。其在PSA响应、影像学无进展生存期和生活质量改善方面的优势，以及在国内外权威指南中的最高级别推荐，为临床医生提供了灵活且强效的治疗选择。特别是联合模型分析揭示的PSA轨迹优化与长期生存获益之间的密切关系，进一步强调了早期深度PSA控制的重要性。达罗他胺有望持续革新mHSPC的治疗格局，为患者带来更长的生存期和更好的生活质量。

参考文献

[1] Fizazi K, et al. Ann Oncol. 2023 Jun; 34(6)557-563.
[2] Smith MR, et al. N Engl J Med 2022;386:1132–1142.
[3] Arash Rezazadeh, et al. 2023 ASCO-GU, Abstract 148.
[4] Saad F, et al. 2024 ESMO, Abs LBA68.
[5] Saad F, et al. 2025 ASCO GU, Abs 151.
[6] Morgans AK, et al. ASCO. 2025; Abstr No. 5004.
[7] Christopher J D Wallis,et al.Eur Urol Oncol.2025 Apr 30:S2588-9311(25)00053-7.

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