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达罗他胺三联疗法：跨越肿瘤负荷界限，革新转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）治疗格局

11月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）是一种异质性疾病，其治疗目标在于延长患者生存期并改善生活质量。然而，对于高瘤负荷、高危、内脏转移以及Gleason高分的mHSPC患者，其预后往往较差^1-4，亟需更有效的治疗策略。近年来，新型内分泌治疗药物的出现为mHSPC的治疗带来了新的突破。其中，达罗他胺作为一种强效的雄激素受体（AR）抑制剂，在ARASENS研究中展现出显著的临床优势。本文将深入探讨达罗他胺三联疗法（达罗他胺联合雄激素剥夺疗法[ADT]和多西他赛）在mHSPC治疗中的作用机制、临床获益及其在当前诊疗指南中的地位，旨在为临床实践提供参考。

达罗他胺三联疗法的机制优势

mHSPC患者，特别是高瘤负荷人群，常伴有TP53、DNA损伤修复通路和Wnt通路等致癌通路基因的频繁突变，这些突变增加了肿瘤的侵袭性和复杂性，导致患者去势抵抗风险升高，总生存期缩短^{5, 6}。然而，部分携带特定基因突变的mHSPC患者对细胞毒性化疗更为敏感⁷。达罗他胺与多西他赛的联合应用，正是基于其协同增效的机制⁸。

首先，达罗他胺作为一种强效的AR抑制剂，能够精准阻断AR信号通路，抑制AR的核转位，从而在G1-S转换期阻止前列腺癌细胞的生长并促进其凋亡。多西他赛则通过抑制微管解聚，在非AR依赖的细胞毒性通路上发挥作用，主要作用于M期（有丝分裂期），通过损害微管进程导致细胞周期停滞。这种双重作用机制，即靶向细胞生长周期的两个不同关键节点，使得达罗他胺三联疗法能够对异质性肿瘤进行更全面的打击，有效应对可能存在的ARPI耐药克隆，从而更有效地抑制肿瘤繁殖并激发细胞毒作用。临床前研究也进一步证实，靶向AR通路能够增强紫杉烷类药物诱导的细胞凋亡^9-13。

ARASENS研究：显著的生存获益与PSA响应

ARASENS研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估达罗他胺联合ADT和多西他赛（达罗他胺三联方案）对比安慰剂联合ADT和多西他赛治疗mHSPC患者的疗效和安全性。研究结果显示，达罗他胺三联治疗为高瘤负荷、高危、内脏转移的mHSPC患者带来了显著的生存获益（图1）¹⁴。

图1 ARASENS研究高瘤、高危和内脏转移亚组结果.png

图1 ARASENS研究高瘤、高危和内脏转移亚组结果

具体而言，在高瘤负荷患者中，达罗他胺联合方案将死亡风险降低了31%；在高危人群中，死亡风险降低了29%；内脏转移患者的死亡风险同样降低了29%。这些数据有力地表明，达罗他胺三联疗法能够精准针对这些优势人群，有效延长患者生存期，改善患者预后，为高危前列腺癌患者的治疗指明了方向。此外，达罗他胺三联治疗还显著降低了mHSPC患者进展至转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的风险，降幅大于60%。一项针对老年mHSPC患者（≥70/75岁）的网状Meta分析综合比较了不同方案（三联、二联、ADT单药）的疗效。分析结果显示¹⁵，在所有治疗方案中，达罗他胺三联方案（达罗他胺+ADT+多西他赛）的总生存（OS）获益最为突出（HR=0.47 vs. ADT），为老年高瘤负荷患者提供了最优的治疗选择。

在PSA响应方面，达罗他胺三联方案也表现突出。ARASENS研究显示，在高瘤负荷人群和中国人群中，达罗他胺组的PSA90（PSA水平下降≥90%）率均高于80%，PSA <0.2 ng/mL的达标率高达71%，远超对照组^16,17。真实世界研究，包括日本和澳大利亚的数据，也进一步验证了达罗他胺三联方案的疗效，显示其可实现PSA深度降幅（96%~99.9%）^{18, 19}。

达罗他胺在指南中的地位与临床实践意义

基于ARASENS研究的强有力证据，达罗他胺已成为当前在大型III期随机对照试验中，明确证实可跨越肿瘤负荷界限（无论肿瘤负荷高/低）为mHSPC全人群患者带来显著生存获益的新型内分泌治疗药物。它也是国内首个且目前唯一获批mHSPC三联治疗适应证并纳入国家医保目录的新型ARi。

达罗他胺三联方案已被EAU、NCCN、CSCO等国内外权威指南列为最高级别推荐。值得关注的是，达罗他胺是目前唯一一个被CSCO指南I级推荐可灵活选择二联或三联治疗mHSPC的二代ARi。此外，达罗他胺也是全球唯一同时获得FDA和NMPA批准用于mHSPC三联治疗适应证的新型内分泌治疗药物，为临床实践提供了坚实的保障。

总结

达罗他胺三联疗法凭借其独特的双重作用机制和在ARASENS研究中展现出的卓越临床获益，已成为mHSPC治疗领域的重要里程碑。该方案不仅能够显著降低高瘤负荷、高危及内脏转移患者的死亡风险，延长总生存期，还能实现深度的PSA响应。其在国内外权威指南中的最高级别推荐以及纳入国家医保目录，进一步巩固了其在mHSPC治疗中的核心地位。达罗他胺三联疗法为mHSPC患者，特别是高危人群，提供了强效、安全且灵活的治疗选择，有望持续改善患者的预后和生活质量，开启mHSPC治疗的新篇章。

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