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2025 ESMO前沿丨精益求精，达罗他胺三联方案引领mHSPC治疗从“强效联合”到“科学管理”的进化

11月20日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗模式已迈入以达罗他胺为代表的“ADT+化疗+新型内分泌治疗（ARPI）”三联强化时代。这一模式显著改善了患者的总生存期，奠定了其在尤其是高肿瘤负荷mHSPC患者中的基石地位。然而，临床实践的探索永无止境。当疗效的“天花板”被不断抬高，如何通过精细化的管理手段，进一步优化治疗的安全性与耐受性，成为领域内专家学者关注的新焦点。

在三联方案中，多西他赛在带来生存获益的同时，其相关的骨髓抑制，特别是中性粒细胞减少，始终是临床医生面临的严峻挑战。它不仅可能导致治疗中断或剂量下调，影响疗效，严重时更可能引发感染等危及生命的并发症。因此，mHSPC治疗的下半场，已然从追求“强效联合”的宏大叙事，转向了聚焦“科学管理”的精耕细作。在刚刚落幕的2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，两项关于达罗他胺三联方案的重磅研究——ARASAFE试验和ARASENS试验的事后分析，便为这一议题提供了极具价值的循证医学证据，标志着mHSPC治疗正式迈入了化疗精细化管理的新纪元。

革新剂量模式：ARASAFE研究揭示“降阶增益”的化疗新策略

传统上，多西他赛在mHSPC治疗中的标准方案为75 mg/m²，每3周一次。该方案疗效确切，但其毒性反应，特别是3-4级中性粒细胞减少的高发生率，限制了其在部分体能状态欠佳或高龄患者中的应用。临床医生一直在探索，是否存在一种既能维持疗效又能提升安全性的优化给药方案？2025年ESMO大会上公布的ARASAFE研究，一项随机、开放标签、多中心的III期临床试验，正面回答了这一关键问题。

在这项探索性、随机、开放标签、多中心III期ARASAFE试验（NCT05676203）中，将250例mHSPC患者按1:1的比例随机分组（随机化时间：2023年6月至2024年12月），分别接受ADT+达罗他胺联合6个周期的多西他赛 75 mg/m² Q3W（D75组）或 50 mg/m² Q2W（D50组）。主要终点是在安全性人群中，比较26周时末位患者首次接受多西他赛治疗（LPFD）后的3-5级不良事件发生率；次要安全性终点是3/4级中性粒细胞减少或任何原因导致的死亡（NAER）的发生率。

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图1 ARASAFE试验设计方案

研究数据显示，D50组在安全性方面展现出显著优势。D50组的3-5级AEs发生率显著低于D75组（61.2% vs. 78.9%，p=0.0024）。更为关键的是，D50组的3-4级中性粒细胞减少/死亡的发生率仅为24.0%，远低于D75组的64.1%（p<0.00001），实现了超过40个百分点的绝对降幅。这表明，更频繁但单次剂量更低的D50能够显著降低严重不良事件，并大幅减少重度中性粒细胞减少，这很可能转化为更好的治疗依从性和生活质量，让更多身体状况稍差的患者也有机会安全地完成足疗程的强化治疗。

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图2 ARASAFE试验研究终点

值得深思的是，这种安全性的巨大飞跃，是在试验组接受了更高累积化疗剂量（平均1073.5 mg vs. 842.8 mg）的前提下实现的。这有力地证明了，影响化疗毒性的关键因素不仅是总剂量，更可能与给药的剂量强度与节奏有关。D50方案通过降低单次给药剂量、缩短给药周期，形成了一种“降阶”的剂量强度模式，使得骨髓有更规律的恢复窗口，从而极大地提升了治疗的耐受性。

ARASAFE研究的结果为达罗他胺三联方案中的化疗管理提供了全新的、高级别的证据。它提示我们，采用“50 mg/m², Q2W”的多西他赛方案，是一种更优的“降阶增益”策略。这一方案不仅有望成为新的临床实践标准，更使得那些既往可能因无法耐受标准强度化疗而对三联疗法望而却步的患者，获得了从这一高效治疗模式中获益的机会。这是对“以患者为中心”理念的深刻践行，也是化疗精细化管理迈出的坚实一步。

优化治疗时机：ARASENS事后分析证实“先行ADT”的临床价值

除了优化剂量模式，探索最佳的治疗启动顺序也是精细化管理的重要维度。研究发现，重度（≥3级）中性粒细胞减少症是接受三联疗法的mHSPC患者常见且严重的副作用。在三联疗法中，ADT和多西他赛的启动时机是否会影响重度中性粒细胞减少症的发生率？本次ESMO大会上公布的ARASENS研究事后分析，为我们揭示了“先后之序”中蕴含的临床智慧。

这项分析旨在评估“先行（Lead-in）ADT”，即在多西他赛治疗开始前便启动ADT，对于预防重度中性粒细胞减少的影响。研究者对III期ARASENS临床试验进行了回顾性事后分析。排除基线缺失以及接受预防性G-CSF治疗的患者后，根据是否使用先行ADT将患者分为两组，主要终点为首个治疗周期内发生≥3级中性粒细胞减少的比例，因为首周期是化疗毒性最易发生且对后续治疗影响最大的阶段。

分析结果显示，先行ADT组在首周期发生≥3级中性粒细胞减少的风险显著低于非先行ADT组（11.4% vs. 17.2%，p=0.0328）。

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进一步的亚组分析发现，当ADT的先行时间在30天以内时，这种保护效应最为显著。与非先行ADT组相比，“先行ADT≤30天”的患者，其首周期重度中性粒细胞减少的发生率从17.2%锐减至4.0%（p=0.0007），降幅高达76.7%。

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这项基于大型III期临床试验的真实数据得出的结论，具有重要的临床指导意义。它首次通过数据证实了“先行ADT”这一临床实践策略的价值。其背后的机制可能在于，提前使用ADT能够先期抑制肿瘤细胞增殖，并可能对骨髓微环境产生一定的调节作用，从而为后续的细胞毒性药物（多西他赛）的介入创造一个更为有利的“安全垫”，有效缓冲了化疗对造血系统的冲击。

因此，对于计划接受达罗他胺三联方案治疗的mHSPC患者，在启动多西他赛前，规划一段（如2-4周）ADT先行治疗期，应成为临床决策中的一个重要考量。这一简单的时间调序，无需增加额外药物，却能以“四两拨千斤”之效，显著提升治疗早期的安全性，为患者平稳、足量、按时地完成整个化疗疗程保驾护航。这一发现具有重要的临床实践意义，它意味着通过合理的用药策略，可以预先降低三联疗法中令人担忧的骨髓抑制风险，从而提升治疗的依从性和完成度，确保患者能够最大程度地从强化治疗中获益。

总结与展望：迈向个体化与可持续的mHSPC全程管理

2025年ESMO大会为我们带来的这两项关于达罗他胺三联疗法的研究，犹如两盏明灯，照亮了mHSPC治疗从“强效联合”迈向“科学管理”的精进之路。ARASAFE研究通过变革剂量模式，提供了毒性更低、耐受性更好的化疗“硬件”方案。ARASENS事后分析则通过优化治疗时机，提供了降低早期风险、保障治疗顺利进行的“软件”策略。

这标志着我们对mHSPC的治疗思考，已不再仅仅停留在药物的简单叠加，而是深入到如何将这些强有力的武器进行最优化组合与调配，以实现疗效最大化和毒性最小化的平衡，最终达成患者长期、高质量生存的终极目标。

2025 ESMO的这两项研究为我们提供了立即可行的临床实践优化路径。随着更多转化研究的深入，我们或许能够基于患者的分子特征或临床指标，为其精准匹配最适宜的化疗强度与节奏，实现真正的个体化治疗。掌握并善用这些基于高级别证据的策略，将帮助临床医生更好地驾驭达罗他胺三联这一强效疗法，引领mHSPC患者更安全、更平稳地驶向生存获益的彼岸。

责任编辑：CY
排版编辑：Crystal