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周振海教授：BTKi不耐受B细胞肿瘤患者换用泽布替尼Ⅱ期研究证实持久疗效且心脏毒性低于5%

10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞恶性肿瘤涵盖多种亚型，从惰性到侵袭性差异显著，治疗选择需高度个体化。尽管BTK抑制剂已成为标准治疗的核心，但部分患者因无法耐受伊布替尼或阿可替尼的相关毒性而被迫中断治疗。泽布替尼作为新一代高选择性BTK抑制剂，具备更低的脱靶效应和更好的安全性特征。一项针对BTK抑制剂不耐受患者的Ⅱ期临床研究结果显示，泽布替尼不仅可有效控制疾病进展，还能显著降低既往不良反应的复发风险，为这类患者提供了持续治疗的新可能。【肿瘤资讯】特整理该研究关键结果，并邀请中山大学附属第一医院周振海教授进行点评。

泽布替尼显著降低不良事件复发率，为BTK抑制剂不耐受患者带来持续疾病控制

这是一项正在进行的Ⅱ期、多中心、开放标签、单臂研究（NCT04116437），在美国20个中心开展。研究纳入了18岁及以上的B细胞恶性肿瘤患者（包括CLL、SLL、MCL、WM和边缘区淋巴瘤），这些患者既往接受过BTK抑制剂治疗且对伊布替尼、阿可替尼或两者均不耐受。患者口服泽布替尼160mg每日两次或320mg每日一次。

主要终点是基于研究者评估的不良事件的伊布替尼或阿可替尼不耐受事件的复发和严重程度变化。次要终点包括研究者评估的总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）。分析包括所有接受过研究药物的患者。

患者特征：2019年10月14日至2021年9月8日期间，共纳入67例患者（36例男性，31例女性），其中57例对伊布替尼不耐受（队列1），10例对阿可替尼或阿可替尼和伊布替尼均不耐受（队列2）。63例（94%）患者为白人，1例（2%）有多种族背景，3例（5%）种族未报告或未知。

耐受性：大多数不耐受事件（伊布替尼115例中的81例[70%]；阿可替尼18例中的15例[83%]）在泽布替尼治疗中未复发。在复发的事件中，34例伊布替尼不耐受事件中有7例（21%）和3例阿可替尼不耐受事件中有2例（67%）在泽布替尼治疗中以相同严重程度复发；27例（79%）伊布替尼不耐受事件和1例（33%）阿可替尼不耐受事件在泽布替尼治疗中以较低严重程度复发。没有事件在更高严重程度复发。没有4级不耐受事件复发。

安全性：67例患者中有64例（96%）在泽布替尼治疗中出现了一种或多种不良事件；最常见的不良事件为瘀伤（15例[22%]）、疲劳（14例[21%]）、肌痛（10例[15%]）、关节痛（9例[13%]）和腹泻（9例[13%]）。3例（4%）患者出现房颤（均为2级）。67例患者中有8例（12%）出现严重不良事件（贫血、房颤、支气管炎、COVID-19、COVID-19肺炎、发热性中性粒细胞减少症、沙门氏菌胃肠炎、输血反应、三叉神经障碍和泌尿道感染）。未发生治疗相关死亡。

疗效：中位随访时间为12.0个月（IQR 8.2-15.6）。在64例可评估疗效的患者中，DOR为93.8%（60例；95%CI 84.8-98.3），ORR为64.1%（41例；95%CI 51.1-75.7）。中位DOR尚未达到；12个月无事件缓解持续率为95.0%（95%CI 69.5-99.3）。同样，中位PFS数据尚未成熟；18个月PFS率为83.8%（95%CI 62.6-93.6）。

总体而言，对既往BTK抑制剂不耐受的患者治疗选择有限。上述研究结果表明，泽布替尼作为一种安全且可行的治疗方案，可能满足对伊布替尼或阿可替尼不耐受的B细胞恶性肿瘤患者的未满足需求。

专家点评

周振海教授：这项Ⅱ期研究直面临床“换靶”困境：对伊布替尼或阿可替尼不耐受的惰性B细胞肿瘤患者，改用泽布替尼后70%–80%的原发毒性未再出现，复发事件多数降级，且无4级不良反应，证实其高选择性可显著降低脱靶风险。心脏安全方面，房颤发生率仅4%，均为2级，远低于第一代BTK抑制剂历史数据，为需长期持续治疗的慢性淋巴瘤患者保留了心血管耐受空间。

疗效终点同样稳健：疾病控制率超过90%，18个月无进展生存率达84%，提示换用泽布替尼可在不牺牲抗肿瘤活性的前提下实现安全续航。研究因此明确了一条可操作路径——既往BTK抑制剂因不良事件停药者，可无缝切换至泽布替尼继续获得深度而持久的疾病控制。

未来需开展前瞻性、多中心队列，对比“直接一线使用”与“序贯转换”策略在总生存、生活质量和成本-效果上的差异，并探索基因或免疫标志物指导的精准换靶模式，从而将BTK抑制剂治疗全面推向个体化分层时代。

周振海

主任医师

中山大学附属第一医院血液内科副主任
博士生导师
广东省医师协会血液科医师分会副主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

参考文献

Study of Zanubrutinib in Patients With Previously Treated B-cell Malignancies Intolerant of Ibrutinib and/or Acalabrutinib. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04116437.

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Fu