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周振海教授：WM一线“靶向+化疗”12个月限时收官——ZBR方案深度缓解七成，停药后IgM零反跳

10月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

作为一种少见的惰性B细胞肿瘤，华氏巨球血症至今缺乏一线金标准；持续口服BTK抑制剂或经典BR方案虽能控制病情，却常伴终身用药、缓解深度不足等瓶颈。最新单臂Ⅱ期试验提出“ZBR限时路径”——泽布替尼联合6周期BR后仅维持12个月即停药，主要缓解率逾九成，深度缓解突破七成，且未见毒性累积，为初治患者带来可结束、可等待的精准选择。【肿瘤资讯】特整理该研究核心数据，并邀请中山大学附属第一医院周振海教授进行专业解读。

ZBR方案实现高深度缓解率，有限疗程治疗WM初见成效

该研究为一项单臂Ⅱ期临床试验，旨在评估ZBR方案在初治症状性WM患者中的疗效与安全性。研究纳入了25例新诊断症状性WM患者，接受ZBR方案治疗，共6个周期。苯达莫司汀以70mg/m²静脉滴注，每周期第1天和第2天给药；利妥昔单抗以375mg/m²静脉滴注，每周期第1天给药；泽布替尼以160mg口服，每日两次，持续至12个月。治疗期间，患者接受淋巴结超声和腹部超声检查，定期检测血清IgM、血清蛋白电泳（SPE）、免疫固定（IFA）和粘度。治疗前及第3、6、12周期进行骨髓穿刺和活检流式细胞术检查，评估微小残留病（MRD）。治疗结束后，每3个月评估一次缓解持续时间。

患者中位年龄为63岁（范围33~76岁），40%的患者年龄≥65岁。中位基线血红蛋白水平为93g/L（范围48-136g/L），中位基线IgM水平为35.9g/L（范围3.46-132g/L）。

14例患者完成诱导治疗，2例达到完全缓解（CR），8例达到非常好的部分缓解（VGPR），3例达到部分缓解（PR），1例达到微小缓解（MR）。总体、主要和深度缓解率分别为100%、92.9%和71.4%。7例患者完成维持治疗并停止治疗，总体、主要和深度缓解率分别为100%、85.7%和71.4%。所有患者均在治疗后迅速获得疗效缓解，达到PR的中位时间为1个月（范围1~5个月），中位至最佳缓解时间为3个月（范围1~7个月）。

MRD分析显示，ZBR方案有效清除骨髓中的异常细胞，14例患者中有8例（57.1%）通过流式细胞术检测到MRD阴性。骨髓异常淋巴细胞中位数从10%（范围1.4%~15.4%）降至0%（范围0%~0.17%）（P<0.0001），异常浆细胞中位数从0.39%（范围0.09%~4.45%）降至0%（范围0%~0.72%）（P=0.0106）。14例患者中有12例（85.7%）骨髓活检未检测到异常肿瘤细胞。此外，ZBR方案有效清除大肿块，9例患者中有5例治疗后淋巴结完全缓解。9例患者中有4例有大肿块，中位SPD为45.9cm²（范围22~48.9cm²），治疗后SPD降至3.08cm²（范围0~4.2cm²）。中位随访时间为8个月（范围2~16个月），仅1例患者在治疗第4周期死于脑出血。

在安全性方面，最常见的不良事件为血液学毒性，≥3级不良事件包括中性粒细胞减少症（28%）、感染（28%）、血小板减少症（12%）、皮疹（8%）、疲劳（4%）和脑出血（4%）。未观察到IgM反弹。

专家点评

周振海教授：此次Ⅱ期数据为“限时治疗”理念在华氏巨球血症中的首次前瞻性验证：ZBR方案仅用12个月便使七成患者达到深度缓解，且停药后IgM未出现反跳，初步证明WM可像某些侵袭性淋巴瘤一样实现“治疗假期”，而无需终身服药。与传统持续口服BTK抑制剂相比，该策略通过6周期化学-靶向协同诱导，随后短程泽布替尼巩固，既显著降低长期暴露带来的累积血液毒性与心血管风险，也在淋巴结、骨髓及外周血三个解剖层面同步实现肿瘤清除，显示出全面的抗淋巴瘤活性。

值得注意的是，达到uMRD阴性并停药的患者在随后8个月内无一例需要再治疗，提示分子深度缓解可能转化为临床持久获益；然而，受限于单中心设计和不足一年的中位随访，长期无进展生存曲线是否出现平台、停药后免疫环境能否持续抑制克隆复发，仍需多中心、大样本和更长时限的Ⅲ期试验加以明确。

总体而言，ZBR限时路径为WM一线治疗提供了可结束、可负担且深度缓解的新范式，未来若能通过随机对照验证其非劣效或优效于标准持续方案，将有望改写国际指南，推动惰性淋巴瘤管理进入“精准-有限”时代。

周振海

主任医师

中山大学附属第一医院血液内科副主任
博士生导师
广东省医师协会血液科医师分会副主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

参考文献

Wenjie X, Yan Y, Yu Y, et al. Phase II Clinical Study of Zanubrutinib Combined with Bendamustine and Rituximab (ZBR) for Time-Limited Treatment of Waldenstrom Macroglobulinemia. Blood. 2024;144(Supplement 1):6324. doi:https://doi.org/10.1182/blood-2024-198882

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Fu