本文精选2025年8—9月医学顶刊发表的上消化道肿瘤相关文献6篇，将研究的主要结果进行整理，以飨读者。
KIN17通过解除R环诱导的非经典STING激活促进食管癌进展
期刊来源：Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：52.7）
靶向DNA损伤应答（DDR）在诱导免疫激活和改善患者预后方面显示出潜力，但并非所有患者都能受益。食管鳞状细胞癌（ESCC）中激活的DDR蛋白功能仍有待阐明。本研究表明，DDR基因（尤其是DDR蛋白KIN17，简称KIN）在ESCC组织中的高表达促进了肿瘤进展并抑制了肿瘤免疫微环境。敲低KIN显著抑制了ESCC细胞的增殖并诱导DNA损伤累积和细胞凋亡。机制上，KIN通过促进R环调控因子DHX9募集到R环位点，从而解决与DNA损伤相关的R环。有趣的是，KIN的缺失通过R环累积诱导的NFκB信号传导激活了STING通路（非经典激活），最终启动了固有免疫反应，上调干扰素刺激基因（ISGs）的表达。在小鼠模型中，敲低KIN改善了免疫微环境并增强了免疫治疗（抗PD-1）的效果。总的来说，该研究确定KIN是一种新的R环结合蛋白，它促进R环解决复合物的募集并抑制肿瘤内在的固有免疫，为ESCC治疗提供了潜在新靶点。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02344-2
dMMR/MSI-H可切除胃食管腺癌：新辅助免疫治疗对比围手术期化疗或单独手术
期刊来源：Journal of Clinical Oncology（IF：41.9）
错配修复缺陷（dMMR）/微卫星不稳定性高（MSI-H）的可切除胃食管腺癌（GEA）患者预后较好，但可能无法从传统化疗中获益。新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）显示出高病理学缓解率。为确定dMMR/MSI-H可切除GEA的最佳治疗策略，该研究进行了一项个体患者数据（IPD）汇总分析。研究纳入了来自7项临床研究（包括INFINITY、NEONIPIGA等）的197例患者数据，分为四组：新辅助双重ICIs[抗CTLA-4/PD-(L)1]治疗（无论后续是否手术）、围手术期FLOT化疗+手术、单独手术或手术联合旧化疗方案。主要终点是接受手术患者的病理学完全缓解（pCR）率和主要病理学缓解（MPR）率。次要终点是总人群的无事件生存期（EFS）和总生存期（OS）。结果显示，在接受新辅助治疗后手术的69例患者中，ICIs组对比FLOT组显示出显著更高的pCR率（61.9% vs 3.7%；OR=54.8；P=0.002）和MPR率（78.6% vs 10%；OR=39.3；P<0.001），以及更低的术后淋巴结阳性率（ypN+：14.3% vs 37%；P=0.015）和更早的肿瘤分期（ypT；P<0.001）。在总人群中，各组间的EFS和OS无显著差异；新辅助ICIs组与单独手术组的36个月EFS（70.4% vs 80.6%）和OS（72.7% vs 90.4%）相当。在新辅助治疗后，残留淋巴结病灶（ypN+）或ypT4状态与较差的生存相关。研究表明，对于dMMR/MSI-H可切除GEA，新辅助ICIs相比FLOT显著提高了病理学缓解率和肿瘤降期效果，其生存结果与手术±化疗相当。ICIs带来的高pCR/MPR率为探索器官保留或非手术治疗策略提供了依据。
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-00447
多组学揭示早期胃癌发生的NAD依赖性免疫抑制微环境
期刊来源：Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：52.7）
理解癌症发生的细胞起源和早期进化动态对于推进早期检测和预防策略至关重要。本研究旨在通过描绘早期胃癌（EGC）癌前转化点的关键分子、细胞和微环境事件，开发更精确的筛查工具和靶向干预措施。研究利用AI模型整合了来自9例EGC内镜下黏膜剥离术（ESD）样本（覆盖从正常到癌变的连续阶段）的空间多模态数据，构建了疾病进展的时空图谱，并识别出一个以免疫抑制微环境为特征的关键转化点（PMC_P）。在此阶段，具有干性的炎性胃小凹黏液细胞（PMC_2）通过NAMPT→ITGA5/ITGB1与成纤维细胞相互作用，并通过AREG→EGFR/ERBB2信号与巨噬细胞相互作用，共同促进癌症的起始。研究建立了胃癌前细胞系和类器官模型，证明NAMPT和AREG在体外能促进细胞增殖。此外，在CEA-SV40转基因小鼠模型中，靶向AREG和/或NAMPT能够破坏关键的细胞相互作用，抑制JAK-STAT、MAPK和NFκB通路，并降低PD-L1的表达。这些干预措施延缓了疾病进展，逆转了免疫抑制微环境，并阻止了恶性转化。临床验证使用了内镜切除的EGC标本。该研究提供了EGC发展的精确时空描绘，并确定了用于早期干预的新型诊断标志物和治疗靶点。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02390-w
PREOPANC-2研究：FOLFIRINOX对比吉西他滨放化疗新辅助治疗可切除/临界可切除胰腺癌
期刊来源：The Lancet Oncol（IF：35.9）
PREOPANC-1研究显示新辅助吉西他滨放化疗（Gem-CRT）相比直接手术可改善可切除/临界可切除胰腺癌（PDAC）患者的远期生存。FOLFIRINOX（FFX）方案在转移性和辅助治疗中显示出优势。PREOPANC-2是一项III期随机对照试验，旨在比较新辅助FFX与新辅助Gem-CRT（联合辅助吉西他滨）对可切除/临界可切除PDAC患者总生存期（OS）的影响。研究纳入375例患者，随机分配至FFX组（8周期FFX后手术）或CRT组（3周期新辅助吉西他滨，第2周期联合放疗，术后辅以4周期吉西他滨）。主要终点为意向治疗人群的OS。中位随访42.3个月后，FFX组的中位OS为21.9个月，CRT组为21.3个月，两组间无显著差异（HR=0.88, 95%CI 0.69~1.13; P=0.32）。两组的无进展生存期（PFS）、切除率和R0切除率也无显著差异。安全性方面，FFX组3/4级腹泻发生率更高（23% vs 1%），而CRT组3/4级白细胞减少症发生率更高（15% vs 8%）。两组严重不良事件（SAE）发生率相似（49% vs 43%, P=0.26）。该研究表明，对于可切除/临界可切除的PDAC，新辅助FFX与新辅助Gem-CRT的生存获益相似，两种方案均可考虑。
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(25)00363-8/abstract
PASS-01研究：mFOLFIRINOX对比吉西他滨联合白蛋白紫杉醇一线治疗转移性胰腺癌的II期随机试验及分子相关性分析
期刊来源：Journal of Clinical Oncology（IF：41.9）
改良FOLFIRINOX（mFFX）和吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（GnP）均为转移性胰腺癌（PDAC）的一线标准治疗方案。PASS-01是一项II期随机试验，旨在比较这两种方案在初治转移性PDAC患者（排除了胚系BRCA1/2或PALB2致病性变异者）中的疗效，并探索预测性生物标志物。主要终点是两组间的无进展生存期（PFS）。研究同时进行了分子相关性分析，包括全基因组/转录组测序和患者来源类器官（PDO）构建，并在分子肿瘤委员会（MTB）上提供治疗建议，根据RNA亚型（基底样vs经典型）评估结局。共160例患者入组（mFFX组80例，GnP组80例），其中140例符合方案人群（mFFX组71例，GnP组69例）。中位随访8.3个月，意向治疗人群（ITT）的中位PFS在mFFX组为4.0个月，GnP组为5.3个月（HR=1.37, 95%CI 0.97~1.92; P=0.069）。ITT人群的中位总生存期（OS）在mFFX组为8.5个月，GnP组为9.7个月（HR=1.57, 95%CI 1.08~2.28; P=0.017）。根据RNA亚型分析，经典型患者接受GnP治疗的OS显著优于mFFX（13.9 vs 9.7个月；P=0.047），而基底样患者两组间OS无显著差异（8.9 vs 7.5个月；P=0.75）。尽管进行了广泛的分子检测并在MTB指导下进行二线治疗选择（占二线治疗患者的44%），但二线治疗的中位持续时间仅为2.1个月，生存获益有限。该研究表明，在此特定人群中，GnP相比mFFX在OS和安全性方面略有优势，尤其是在经典型亚组中，基底样亚组预后较差。
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO-25-00436
TILA-TACE：碳酸氢盐整合的经动脉化疗栓塞术治疗肝细胞癌的真实世界研究
期刊来源：Signal Transduction and Targeted Therapy（IF：52.7）
传统经动脉化疗栓塞术（cTACE）治疗肝细胞癌（HCC）的客观缓解率（ORR）约为50%。研究者前期开发的碳酸氢盐整合的TACE（TILA-TACE）在不可切除HCC中显示出100%的局部区域控制率。本研究旨在真实世界临床实践中验证TILA-TACE的疗效、选择性和安全性。研究共纳入413例HCC患者，包括早期（CNLC I期，9.7%）、中期（CNLC II期，7.0%）和晚期（CNLC III期，83.3%）。原发肿瘤采用TILA-TACE治疗，大血管侵犯/肝外转移采用放射治疗（RT）。结果显示，多轮TILA-TACE治疗后，肿瘤的ORR达到99.01%，其中完全缓解（CR）率为72.77%。对于血管内肿瘤栓子，RT的ORR为96.88%。中位随访38个月，早期和中期患者分别有1例和4例死亡。晚期患者的中位OS为27个月。在有效控制原发灶和血管侵犯后，70.4%的癌症相关死亡由肝内转移导致。TILA-TACE的主要不良事件为一过性肝酶或胆红素异常（发生率分别为86.44%和56.66%），与已知TACE的副作用相似。研究证实，TILA-TACE是一种新型、高效且安全的HCC局部控制手段。联合RT治疗大血管侵犯可显著改善晚期HCC患者的生存期。肝内转移是后续治疗失败的主要原因。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02400-x
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