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张薇教授：泽布替尼+维奈克拉为复发/难治性CLL带来新希望

10月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

BTK抑制剂泽布替尼与BCL2抑制剂维奈克拉联合（ZV）在伴有17p缺失（del(17p)）和/或TP53突变（mut）的初治CLL患者中显示出良好疗效。然而，ZV在复发/难治（R/R）CLL患者，特别是既往接受过靶向药物治疗或在治疗中进展的患者中的疗效尚不明确。一项Ⅱ期研究评估了ZV在R/R CLL中的应用。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授对这项研究进行解读，详情如下。

ZV联合方案或为R/R CLL提供可行的新选择

在这项研究者发起的多中心试验中，R/R CLL患者在美国4个中心入组，分为3个非随机队列（NCT05168930），依据既往治疗史分组：A队列——既往未接受过BTK抑制剂和BCL2抑制剂治疗；B队列——既往接受过BTK抑制剂和/或BCL2抑制剂，但因疾病进展以外的原因停药；C队列——在共价BTK抑制剂治疗中进展，但无BTK C481突变。研究治疗方案为固定疗程15个周期（C）的ZV联合治疗，每周期28天。泽布替尼160 mg，每日两次，从C1D1开始；对于A和B队列，维奈克拉于C4D1启动并逐步递增5周；对于C队列，于C2D1启动。所有患者在C15后停用ZV，无论临床反应或MRD状态如何。对于EoT（疗程结束）时仍可检测到MRD的患者，在临床进展时可再次给予12个周期的ZV治疗；对于EoT时MRD阴性的患者，在MRD复发时可再次治疗。主要终点为EoT时骨髓MRD阴性（BM-uMRD）率，采用Mayo实验室的多色流式细胞术。不良事件（AE）依据CTCAE v5进行评估。临床反应依据2018 iwCLL指南判定，MRD评估在C3、C9和C15后进行。可用的基线样本采用90基因靶向NGS。

截至2024年6月20日，共入组26例患者，其中A队列13例，B队列12例，C队列1例。入组中位年龄68岁，65%为男性，54%为IGHV未突变。7例（27%）存在TP53异常，包括3例TP53突变+del(17p)，3例单纯TP53突变，1例单纯del(17p)。检测到SF3B1突变7例（27%）、RAS/RAF突变6例（23%）、NOTCH1突变4例（15%）。7例（27%）具有复杂核型（≥3种异常）。既往治疗线数中位数：A队列为1线，B和C队列为2线。在B和C队列中，11例（85%）接受过共价BTK抑制剂（多为伊布替尼）。

在整个研究人群中，最常见的治疗相关不良事件（TEAE）为瘀斑（57%，均为1级），其次为腹泻（42%，均为1-2级）和血小板减少（38%，均为1-2级）。中性粒细胞减少发生率为35%（其中19%为3-4级）。发热性中性粒细胞减少和败血症少见（各4%）。在中位随访8个月时，9例患者完成了计划的15个周期ZV治疗，17例仍在接受治疗。1例TP53突变患者在初始治疗后10个月进展，重新开始ZV治疗并获得缓解。其余8例完成15个周期的患者均维持缓解并停药。22例完成≥3个周期治疗的可评估患者的最佳总体缓解率（ORR）为95%，其中完全缓解（CR）率为18%。不同队列间临床反应无明显差异（ORR：A队列91%，B和C队列100%；CR率：各队列均为18%）。6例完成EoT反应评估的患者均达到PR，其中1例达到BM-uMRD。

整体而言，固定疗程的ZV联合治疗在R/R CLL患者中显示出良好的疗效和耐受性，包括既往接受过靶向药物的患者。目前研究仍在入组中，更多患者和更长期随访将有助于进一步明确该方案在R/R CLL中的潜在获益。

专家点评

张薇教授

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

张薇教授：该研究在复发/难治性CLL患者中探索了泽布替尼联合维奈克拉的固定疗程方案，结果显示这一组合不仅在初治患者中有效，在既往接受过靶向药物治疗的患者中同样展现出可观的疗效和良好的耐受性。总体缓解率高达95%，且完全缓解率达到18%，提示其在复杂分子特征及多线治疗背景下依然具有较强的疾病控制能力。值得注意的是，不良事件多为低级别，可管理的血液学毒性为主，严重感染等事件较少，进一步凸显了该方案的安全性。虽然目前随访时间尚短，入组规模有限，但该研究为ZV联合方案在R/R CLL中的应用提供了有力的临床依据。随着研究的持续推进和更长期的数据积累，我们有理由期待这一固定疗程模式为复发/难治患者带来新的治疗选择，并为临床实践提供更多参考。

参考文献

Ahn, I. E., Ren, Y., Fisher, D. C., et al. (2024). A Phase 2 Study of Zanubrutinib and Venetoclax (ZV) in Relapsed or Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood, 144, 1874.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-Sally