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2025 WCLC 中国之声 | 从机制到临床:研究揭示IFITM3是预测小细胞肺癌免疫疗效的关键生物标志物

10月16日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Mini Oral

Session Title

MA11.Innovative Therapeutic Strategies and Molecular Insights in SCLC and Neuroendocrine Tumors

摘要号

MA11.10

英文标题

IFITM3 Enhances Immunotherapy Sensitivity Through MHC-I Regulation in Small Cell Lung Cancer

中文标题

IFITM3通过调控MHC-I分子增强小细胞肺癌的免疫治疗敏感性

讲者

Xinyu Liu

讲者机构

上海市肺科医院

背景

小细胞肺癌(SCLC)的一个内在特征是主要组织相容性复合体I类分子(MHC-I)的低表达,这是一种关键的免疫逃逸机制,极大地限制了PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的疗效。新证据表明,这种缺陷部分是由表观遗传重编程驱动的,靶向EZH2、LSD1和MEN1等表观遗传调节因子可以恢复SCLC中的MHC-I表达。尽管取得了这些进展,但MHC-I表达的更广泛调控网络仍不清晰,凸显了在该领域进行更深入研究的必要性。

方法

通过分析SCLC患者样本的单细胞和批量RNA测序数据,以鉴定MHC-I表达的分子调控因子。评估了来自多个独立SCLC患者队列的临床数据(这些患者接受了PD-1/PD-L1抑制剂治疗),以分析干扰素诱导跨膜蛋白3(IFITM3)表达与治疗反应之间的关联。同时,进行了体外和体内功能性研究,以探究IFITM3在调节肿瘤对PD-1抑制剂敏感性中的作用,并阐明其潜在的分子机制。

结果

整合转录组学分析显示,在多个真实世界的SCLC队列中,IFITM3与MHC-I的表达存在稳健的正相关性。过表达IFITM3可导致MHC-I相关基因上调、抗原呈递通路激活,以及CD8⁺ T细胞的浸润和细胞毒性活性增加。机制上,IFITM3可上调MHC-I的主要转录调节因子NLRC5,并促进其核转位,从而增强MHC-I的表达。临床上,较高的IFITM3 mRNA表达与接受免疫联合化疗患者的无进展生存期(PFS)显著延长相关,但在仅接受化疗的患者中则无此关联。此外,通过免疫组化评估的IFITM3 H-score能有效对接受免疫联合化疗的患者进行预后分层。最后,在小鼠模型中,直接诱导IFITM3表达或使用新型IFITM3诱导化合物没食子酸乙酯(EG)治疗,均可使SCLC肿瘤对PD-1抑制剂治疗敏感。

结论

IFITM3在调控MHC-I表达中扮演着关键角色,是SCLC中一个有前景的免疫治疗反应预测性生物标志物。通过药物诱导IFITM3表达为克服PD-1/PD-L1抑制剂耐药、改善SCLC患者临床结局提供了一种潜在的治疗策略。

责任编辑:肿瘤资讯-Nydia
排版编辑:肿瘤资讯-Nydia


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