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魏小磊教授：更深缓解、更久生存、更安全——ASPEN长期随访结果证实泽布替尼治疗WM的优势

10月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性B细胞淋巴瘤，其核心病理特征表现为骨髓中淋巴浆细胞的异常浸润与单克隆免疫球蛋白M（IgM）的过度分泌。该疾病的发病机制与B细胞受体（BCR）信号通路的异常激活密切相关，其中布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）作为该通路中的关键信号转导分子，是WM靶向治疗的重要作用靶点。BTK抑制剂（BTKi）也因此成为重塑WM治疗格局的基石药物之一。

泽布替尼作为新一代强效、高选择性BTKi，通过其优化的分子结构，实现了相较于一代BTKi更精准、持久的BTK靶点抑制，为WM患者带来更具潜力的治疗选择。头对头III期ASPEN研究证实，在WM患者中，泽布替尼与一代BTKi疗效相当，且展现出更优的安全性^[1]。基于该研究的一项扩展分析近期公布了长期随访数据^[2]，【肿瘤资讯】特邀南方医科大学南方医院魏小磊教授，对相关研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

VGPR率36.3%：ASPEN研究证实泽布替尼可为WM患者带来深度缓解与持久生存

ASPEN研究是一项随机、开放标签、全球多中心的III期临床试验（NCT03053440），旨在头对头比较泽布替尼与一代BTKi在WM患者中的疗效与安全性。研究的队列1纳入了MYD88突变型（MYD88^MUT）WM患者，其将按1:1的比例随机分配接受泽布替尼（160mg，每日2次[BID]）或一代BTKi（420mg，每日1次[QD]）治疗^[1]；队列2纳入了MYD88野生型（MYD88WT）WM患者，其将接受泽布替尼（160mg，BID）治疗^[3]。该研究的主要终点为非常好的部分缓解（VGPR）率与完全缓解（CR）率，次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

队列1共纳入201例MYD88^MUTWM患者，其中102例患者接受泽布替尼治疗，99例患者接受一代BTKi治疗；队列2共纳入28例WM患者，其中26例患者明确为MYD88^WT。在队列1中，泽布替尼组和一代BTKi组分别有33.3%和22.2%的患者年龄＞75岁（P = 0.084），分别有32.4%和20.2%的患者存在CXCR4突变（CXCR4^MUT；P = 0.073）（表1）。

表1.入组患者的基线情况

在队列1中，中位随访44.4个月（范围，0.4~57.3个月）时，泽布替尼组有65.7%的患者仍在接受治疗，一代BTKi组有51.5%的患者仍在接受治疗；在队列2中，中位随访42.9个月（范围，2.3~53.7个月）时，35.7%的患者仍在接受泽布替尼治疗。

在队列1中，VGPR率随时间推移而增加；且在所有评估时间点，泽布替尼组的VGPR率均高于一代BTKi组（图1）。另外，泽布替尼组患者达到VGPR的中位时间显著更短（6.7个月 vs 16.6个月）。

图1.意向治疗人群（ITT人群）随时间推移的最佳总体缓解率

在CXCR4^MUTWM患者中，泽布替尼组与一代BTKi组的VGPR+CR率分别为21.2%和10.0%；且无论患者的CXCR4突变状态/类型如何，泽布替尼组均显示出更高的VGPR+CR率。

在基线存在髓外病变的WM患者中，泽布替尼组的VGPR+CR率显著优于一代BTKi组，两组绝对差异为18.8%（95% CI：2.4~35.1）。此外，在队列1的泽布替尼组与一代BTKi组中，既往未接受过治疗患者的VGPR+CR率分别为36.8%和25.7%；既往接受过1~3线治疗患者的VGPR+CR率分别为36.8%和25.7%；既往接受过≥3线治疗患者的VGPR+CR率均为28.6%。在队列2的MYD88^WT WM患者中，泽布替尼组的VGPR+CR率为30.8%，主要缓解率（MRR）为65.4%。

在CXCR4^MUT WM患者中，泽布替尼组观察到更少的PFS事件（风险比[HR]，0.63[95%CI：0.36-1.12]）和OS事件（HR，0.75[95%CI：0.36-1.59]）。泽布替尼组的中位PFS与中位OS均未达到；而一代BTKi组患者的中位PFS为39.8个月（图2）。队列2患者的42个月PFS率略低于队列1的泽布替尼组，但42个月OS率相当（87.5% vs 83.9%）。

图2.ITT人群的PFS和OS情况

该研究中，导致治疗终止的最常见原因为不良事件（AE）（队列1：泽布替尼组9例，一代BTKi组20例；队列2：6例）和疾病进展（队列1：泽布替尼组14例，一代BTKi组13例；队列2：8例）。队列1和队列2中分别发生了8起（一代BTKi组5起，泽布替尼组3起）和3起AE相关死亡。

泽布替尼组与一代BTKi组相比，任何级别的腹泻（22.8% vs 34.7%）、肌肉痉挛（11.9% vs 28.6%）、高血压（14.9% vs 25.5%）、房颤/房扑（7.9% vs 23.5%）和肺炎（5.0% vs 18.4%）等AE发生率均更低（图3）。队列1和队列2中接受泽布替尼治疗患者的AE发生率相似。

图3.ITT人群的AE发生情况

综上所述，与一代BTKi相比，泽布替尼在WM患者的治疗中展现出更高的VGPR率及更优的安全性特征。该优势在MYD88WT WM患者中尤为显著，提示泽布替尼可为此类患者提供更具潜力的治疗选择。

专家点评

魏小磊教授

南方医科大学南方医院

南方医科大学南方医院南方医院血液科，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作

既往研究发现，传统的化学免疫疗法治疗高危WM患者的疗效不佳，此类患者的治疗仍存在未被满足的临床需求。BTKi的问世显著改善了WM的治疗格局。然而，一代BTKi在长期应用中的脱靶效应引起不良反应仍是影响WM患者耐受性与治疗持续性的重要因素。

作为新一代高选择性BTKi，泽布替尼通过分子结构的优化，显著增强了对BTK靶点的选择性与抑制持续性，降低了脱靶风险，为WM提供了更具潜力的治疗选择。为在循证医学层面验证泽布替尼的治疗优势，WM领域首个头对头比较泽布替尼与一代BTKi的全球多中心III期ASPEN研究应运而生。该研究长期随访数据的公布，为WM临床治疗决策提供了关键依据。

在疗效方面，长期随访数据提供了具有说服力的证据。经过中位超过44个月的随访，相较一代BTKi，泽布替尼不仅将WM患者的深度缓解（VGPR+CR）率显著提高，还缩短了其达到VGPR的中位时间。这表明泽布替尼治疗可使WM患者更早实现疾病有效控制，对缓解肿瘤负荷相关症状、改善长期预后具有重要意义。

尤其值得注意的是，在预后较差的CXCR4MUT和MYD88WT WM患者中，泽布替尼同样展现出令人鼓舞的治疗潜力，为此类患者提供了重要的治疗新选择。

另外，两种BTKi长期治疗WM在安全性层面的差异更为显著。泽布替尼显著降低了房颤/房扑、高血压、腹泻等脱靶相关AE的发生率，且其AE相关停药率更低。这意味着更多WM患者能够长期从泽布替尼治疗中获益，这对WM这一需慢病化管理的疾病而言，是实现长期高质量生存的重要基础。

综上所述，ASPEN研究的长期随访数据从临床医生关注的疗效深度、起效速度、难治人群覆盖及长期安全性等多个维度，全面展现了泽布替尼在WM中卓越的治疗价值。该结果支持将泽布替尼作为WM患者全程管理中更具优势的治疗选择，有望推动WM的治疗迈向更精准、更安全的新阶段。

参考文献

[1] Tam CS, Opat S, D'Sa S, et al. A randomized phase 3 trial of zanubrutinib vs ibrutinib in symptomatic Waldenström macroglobulinemia: the ASPEN study. Blood. 2020 Oct 29;136(18):2038-2050.
[2] Dimopoulos MA, Opat S, D'Sa S, et al. Zanubrutinib Versus Ibrutinib in Symptomatic Waldenström Macroglobulinemia: Final Analysis From the Randomized Phase III ASPEN Study. J Clin Oncol. 2023 Nov 20;41(33):5099-5106.
[3] Dimopoulos M, Sanz RG, Lee HP, et al. Zanubrutinib for the treatment of MYD88 wild-type Waldenström macroglobulinemia: a substudy of the phase 3 ASPEN trial. Blood Adv. 2020 Dec 8;4(23):6009-6018.

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