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Nat Commun丨付凯/肖帅/万逢义团队合作发现导致结直肠癌细胞Wnt/β-catenin信号激活的新机制

10月15日

来源：BioArtMED

结直肠癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤之一，其发病率与死亡率近年持续攀升。晚期结直肠癌治疗面临肿瘤耐药、药物毒副作用等难题，亟需探索新的治疗靶点和策略。Wnt/β-catenin信号是公认的结直肠癌发生发展的核心驱动因素，其在超过80%的结直肠癌病例中存在异常激活；但近年多项研究发现结直肠癌细胞中Wnt/β-catenin信号的异常激活并不完全依赖于APC基因和CTNNB1基因的突变状态，其具体分子机制仍不明确。

近日，中南大学湘雅医院付凯研究员与南华大学附属第一医院肖帅教授、约翰霍普金斯大学万逢义教授合作，在Nature Communications期刊发表题为Cytoplasmic TRIM24 promotes colorectal cancer cell proliferation by activating Wnt/β-catenin signaling的研究成果，揭示了细胞质定位的TRIM24作为独立于APC基因和CTNNB1基因突变的关键分子，可驱动结直肠癌细胞Wnt/β-catenin信号异常激活。研究发现，AURKB激酶能够磷酸化TRIM24蛋白导致其滞留在细胞质内，细胞质分布的TRIM24通过介导抑癌蛋白VHL的降解而导致β-catenin积累，最终促进结直肠癌细胞增殖。该研究不仅发现了结直肠癌Wnt/β-catenin信号异常激活的新分子机制，同时为TRIM24呈显著细胞质分布的患者提供了可能的靶向干预策略。

TRIM24（Tripartite Motif Containing 24）既往在肿瘤学中被认为是定位于细胞核的蛋白，而研究团队前期研究观察到TRIM24在部分结直肠癌细胞中呈现显著的细胞质分布，这个意外发现成为了该研究的起点。

该研究通过序列分析及细胞生物学实验，发现TRIM24蛋白的羧基末端含有一个功能性的核定位序列（1033位至1045位残基），其中第1042位丝氨酸（S1042）位于该序列的核心区域。AURKB激酶能够精确地对S1042进行磷酸化修饰，该修饰会破坏TRIM24核定位序列的功能，从而驱动TRIM24在细胞质中滞留。定位于胞质的TRIM24不再执行其核内功能，在细胞质中作为E3泛素连接酶与AKT的负调控因子VHL发生相互作用；随后，TRIM24介导VHL的泛素化降解，从而导致AKT信号通路激活。被激活的AKT继而经由GSK3β促使β-catenin在胞质中积累，激活Wnt/β-catenin信号通路，最终促进结直肠癌细胞增殖。值得注意的是，该信号轴的激活并不依赖于APC基因和CTNNB1基因的突变状态，这一发现揭示了结直肠癌中Wnt/β-catenin信号异常激活的全新分子机制。研究团队进一步证实了AURKB抑制剂能够有效抑制胞质TRIM24高表达结直肠癌细胞的增殖，并在动物模型中展现出显著的抗肿瘤活性。该研究为TRIM24呈显著细胞质分布的结直肠癌患者提供了潜在的靶向治疗新思路。