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周振海教授：TP53 缺陷 CLL/SLL 迎来“治愈级”拐点，泽布替尼+维奈克拉双靶限时冲击，两年无进展率锁定94%

09月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管“BTKi 诱导-维奈克拉叠加-限时停药”已成为初治 CLL/SLL 的前沿范式，TP53 通路缺陷（del[17p] 或突变）亚群因 DNA 损伤应答失活、克隆演化加速，长期获益的循证缺口始终存在。SEQUOIA-D 研究首次构建以 TP53 异常为主体（占队列 58%）的大型前瞻性单臂试验，系统评估泽布替尼联合维奈克拉（ZV）策略对遗传高危屏障的穿透深度。31.2 个月随访显示，无论基因组风险梯度，ZV 方案均诱导持久分子缓解（24 个月 PFS>90%，uMRD 率≈60%），且未叠加新的安全信号，为 TP53 异常患者提供了首个可耐受、可停药的循证治疗范式。【肿瘤资讯】特整理该研究核心数据，并邀请中山大学附属第一医院周振海教授进行专业点评。

深度缓解跨越遗传屏障，ZV联合方案为TP53异常高危患者带来新希望

SEQUOIA研究D队列是一项针对初治CLL/SLL患者的非随机Ⅱ期研究，旨在评估泽布替尼联合维奈克拉的疗效与安全性。该队列共纳入114例患者，其中58%为伴有del(17p)和/或TP53突变的高危患者，中位年龄67岁。患者首先接受泽布替尼单药导入，随后联合维奈克拉治疗至第28周期，之后继续泽布替尼单药维持治疗，直至疾病进展或达到严格的微小残留病指导的停药标准。

截至2024年9月，中位随访31.2个月的关键结果显示：

卓越的生存获益：全人群24个月无进展生存（PFS）率高达92%。尤为重要的是，在TP53异常高危患者中，24个月PFS率达到了94%，36个月PFS率仍维持在88%，与无TP53异常患者疗效相当。
高缓解率与深度MRD清除：总缓解率（ORR）为97%，完全缓解/伴不完全血液学恢复的完全缓解（CR/CRi）率为48%。全人群中有59%的患者在任何时间点达到外周血uMRD，TP53异常患者的uMRD最佳达成率同样为59%。
可控的安全性：联合方案安全性良好，未出现新的安全信号。最常见的≥3级治疗期间不良事件为中性粒细胞减少（17%）和高血压（10%），房颤/房扑发生率低（3%），无心脏相关死亡事件。

专家点评

周振海教授：SEQUOIA-D 的 31.2 个月更新首次证实，泽布替尼-维奈克拉限时策略在 TP53 异常人群中可获得与标危亚组等同的 24 个月 PFS（>90%），从统计学与临床双重层面消解了“高危即短生存”的传统定义，赋予高危 CLL/SLL 以“平台化生存”可能。

其“3 段式”设计——BTKi 单药导入→固定周期双靶联合→泽布替尼单药维持——不仅使 59% 受试者达到外周血 uMRD，为 MRD 驱动的个体化停药提供可量化阈值，亦避免无限制暴露带来的累积毒性；心脏事件发生率仅 3%，且无心脏相关死亡，为高龄或合并心血管危险因素者的长期管理留出安全窗。

基于上述疗效-风险比，泽布替尼联合维奈克拉已具备将 TP53 异常初治患者纳入“一线优选”的Ⅱ级证据强度；未来需通过延长随访观察平台期持久性，并随机化验证加用抗 CD20 单抗或双特异抗体能否进一步提升 uMRD 深度、缩短治疗时长，从而向“治愈窗口”逼近。

周振海

主任医师

中山大学附属第一医院血液内科副主任
博士生导师
广东省医师协会血液科医师分会副主任委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

参考文献

Shadman M, Munir T, Ma S, et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naive Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. J Clin Oncol. Published online May 31, 2025. DOI: https://doi.org/10.1200/JCO-25-00758

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-Fu