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邓婷芬教授：SEQUOIA研究以“诱导+维持”新策略突破固定疗程，为初治高危CLL/SLL患者筑牢长期生存防线

11月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗领域，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与BCL-2抑制剂的联合方案已展现出明确疗效，且推动了固定疗程（FD）及微小残留病（MRD）指导治疗模式的发展。但既往相关研究存在明显局限 —— 对伴有TP53异常（即del (17p) 和 / 或TP53突变）的患者纳入不足，而此类患者通常预后不佳。SEQUOIA 研究D队列作为一项非随机队列研究，重点探讨泽布替尼联合BCL-2抑制剂诱导治疗后，序贯泽布替尼单药维持治疗能否为患者（尤其富集高危疾病特征的CLL/SLL人群）带来更深度、更持久的缓解效果。【肿瘤资讯】现将该研究核心结果梳理呈现，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授展开专业点评，具体内容如下。

初治CLL/SLL一线治疗新循证依据——SEQUOIA研究D队列

该研究于2019年11月至2022年7月期间，共纳入 114例CLL/SLL患者，其中58%（66例）为携带 TP53异常的患者，41%（47例）为不携带TP53异常的患者。研究设定的治疗方案具体为：患者自治疗第1周期起接受泽布替尼单药治疗，第4周期至第 28周期调整为泽布替尼联合BCL-2抑制剂治疗，后续则持续采用泽布替尼单药维持治疗，治疗终止条件包括疾病进展（PD）、出现无法耐受的毒性反应，或达到MRD阴性（uMRD）指导的停药标准。
当中位随访时间达到31.2个月时，研究呈现出显著的疗效优势。在总意向治疗（ITT）人群中，24个月无进展生存（PFS）率预计为92%。进一步按风险分层分析显示，携带TP53异常与不携带TP53异常的患者临床结局相近：携带TP53异常患者的 24 个月PFS率为94%，不携带TP53异常患者的24个月 PFS率为89%。更具临床意义的是，这一高危TP53 异常患者群体的36个月PFS率仍维持在88%，这一结果提示该联合治疗方案或可有效降低TP53异常对 CLL/SLL患者预后的不良影响。此外，ITT人群的 24个月总生存（OS）率预计为96%，总缓解率（ORR）高达97%。

在深度缓解指标方面，ITT人群中外周血达到 uMRD状态的患者占比为59%。且两个风险亚组的 uMRD率差异较小，携带TP53异常患者为59%，不携带TP53异常患者为60%。研究同时观察到，尽管携带TP53异常的患者首次达到外周血uMRD的中位时间（19 个月）长于不携带该异常的患者（11个月），但随着治疗周期的推进，至第28周期时，携带TP53异常患者的uMRD率已接近不携带该异常的患者，这一现象表明高危患者可能需要更长的治疗周期以实现同等深度的缓解。

安全性方面，该联合治疗方案的耐受性良好。研究中，任何级别治疗期间出现的不良事件（TEAEs）以COVID-19（54%）、腹泻（41%）、挫伤（32%）及恶心（30%）最为常见；≥3级TEAEs则以中性粒细胞减少症（17%）和高血压（10%）为主。需特别指出的是，尽管研究入组阶段与新冠疫情流行期高度重叠，但未出现与COVID-19相关的死亡病例。与含抗CD20单抗的三联疗法相比，泽布替尼联合BCL-2抑制剂方案的中性粒细胞减少症及≥3级感染发生率更低，这一结果与该方案未包含抗CD20 单抗的预期一致。

综上，SEQUOIA研究D队列的结果明确证实，泽布替尼联合BCL-2抑制剂诱导治疗后序贯泽布替尼单药维持的治疗方案，为初治CLL/SLL患者（包括携带TP53异常这一高危遗传学特征的患者）提供了疗效可靠且安全性可控的治疗方案。该研究数据为高危CLL的临床治疗提供了重要参考，同时也支持通过持续治疗模式改善高危患者的长期预后。

专家点评

邓婷芬教授：此项研究不仅提供了高质量的循证医学证据，更在多个关键维度为临床医生制定初治CLL/SLL一线治疗策略提供了新的思路，其临床意义主要体现在以下几个方面：

当前临床实践中，针对携带del(17p)/TP53突变的高危CLL/SLL患者，如何选择最优一线治疗方案是核心挑战之一。既往关键研究要么纳入该类患者的比例较低，要么直接将其排除在外，导致临床医生在为这类预后不良患者制定治疗方案时缺乏充足的循证支持。SEQUOIA研究D队列通过前瞻性地提高该类患者的入组比例，使其研究结果具备更强的临床指导价值。数据显示，携带 TP53异常的患者与不携带该异常的患者24个月 PFS率相近（分别为94%和89%），且携带TP53 异常患者的36个月PFS率仍高达88%。这一结果极具临床鼓舞性，有力证实了“泽布替尼+BCL-2抑制剂”联合方案能够有效克服TP53异常带来的传统不良预后，为高危患者提供了可靠且高效的一线标准治疗选择。

该研究采用的“24个月联合诱导治疗+泽布替尼单药持续维持”模式，为高危CLL的长期管理提供了重要启发。研究发现，TP53异常患者达到 MRD阴性的速度相对缓慢，这提示对于高危患者而言，固定且短期的疗程可能无法彻底清除肿瘤细胞，也难以实现深度且持久的缓解。而本研究中采用的持续BTK抑制剂治疗，可能通过有效抑制高危克隆的再次增殖，进而实现了优异的长期PFS。这一结果对“一刀切”的固定疗程理念提出了挑战，提示延长治疗周期或采用维持治疗模式，可能是改善高危患者生存结局的关键措施。

近年来，为进一步提高MRD阴性率，含抗CD20 单抗的三药联合方案（如AVO方案）在CLL/SLL 治疗领域受到广泛关注，此类方案确实能更快速、更深度地清除MRD。但SEQUOIA研究D队列的结果显示，尽管泽布替尼联合BCL-2抑制剂的双药方案MRD阴性率低于三药方案，但其 PFS数据与三药方案相当。这一现象引发了核心临床思考：是否有必要为追求更高的MRD清除率，而让患者承受三药联合带来的额外毒性（尤其是感染风险和骨髓抑制风险）？该研究结果提示，毒性反应更低、耐受性更好的双药联合方案，通过持续治疗，可实现与强效三药方案相似的生存获益。这为临床决策提供了“优化减毒”的依据——在疗效相当的前提下，应优先选择安全性更优的治疗方案。

总体来看，SEQUOIA研究D队列不仅为初治 CLL/SLL患者新增了高效安全的治疗选择，更提升了临床医生对TP53异常这一难治亚群的治疗信心与诊疗水平。该研究倡导的基于CLL/SLL患者风险分层制定个体化治疗时长的理念，以及在疗效与毒性之间寻求最佳平衡的临床实践思路，将对未来的临床指南更新及临床治疗实践产生重要影响。未来研究应进一步探索MRD指导下的维持治疗优化方案，同时关注该方案在真实世界中的长期应用效果。

邓婷芬

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

参考文献

Mazyar Shadman et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. J Clin Oncol 43, 2409-2417(2025).
DOI:10.1200/JCO-25-00758

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-WJH