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邓婷芬教授：TP53突变MCL治疗困境的突破路径——BOVen方案的研究启示与临床价值

11月03日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）中TP53突变发生率约10%-20%，这类患者不仅对化疗存在抵抗，预后也较差。即便采用大剂量阿糖胞苷联合免疫化疗，再辅以自体造血干细胞移植巩固治疗，患者中位无进展生存（PFS）仍不到1年。

为改善这一现状，一项多中心、开放标签 II期研究聚焦TP53突变型MCL患者一线靶向联合治疗。基于此前BTK抑制剂与BCL2 抑制剂在该人群中的协同作用，以及奥妥珠单抗在改善微环境依赖性耐药方面的潜在价值，研究设计了泽布替尼、奥妥珠单抗联合BCL-2抑制剂的BOVen方案，并通过微小残留病（MRD）监测确定治疗时长。【肿瘤资讯】整理了该研究主要结果，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授进行点评，具体内容如下。

BOVen方案为TP53突变MCL一线治疗开辟全靶向新路径

该研究共纳入25例未经治疗的TP53突变MCL患者，中位年龄68岁，男性患者占比76%。入组患者中高危特征者较多，20%为多形性亚型，52%患者 Ki-67≥30%，48%合并17p缺失，68%为高危 MIPI评分。治疗期间，患者先接受2周期泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗，之后加用BCL-2抑制剂并逐步增至400mg/日。完成24周期治疗后，若患者达到完全缓解（CR），且外周血与骨髓均实现高灵敏度 uMRD（10^-6），则停药进入随访阶段。

疗效数据显示，中位随访28.2个月时，研究总缓解率（ORR）达96%，完全缓解（CR）率为88%。在治疗第3周期（C3）时，已有68%患者实现完全代谢缓解，部分患者在加用BCL-2抑制剂后缓解情况进一步改善。研究2年PFS 率达72%，显著优于既往NORDIC MCL-2/MCL-3研究中强化化疗治疗的约 20%；疾病特异生存率为91%，总生存率76%。值得关注的是，治疗第13周期时，外周血uMRD⁵达 95%，uMRD⁶达84%；至24周期时，uMRD⁵与 uMRD⁶分别为100%和71%。其中，达到uMRD⁶的患者复发风险明显低于uMRD⁵组，这表明检测灵敏度对停药决策具有关键指导意义。

安全性方面，BOVen方案耐受性良好。研究中最常见不良事件为腹泻（64%）、中性粒细胞减少（32%）和输注相关反应（24%），且多数为低级别，可有效管理。16% 患者出现3级中性粒细胞减少，但均可逆，且未发生发热性中性粒细胞减少。COVID-19大流行期间，少数患者因感染死亡，这也是疾病特异生存与总生存率存在差距的原因。此外，研究中严重心脏毒性罕见，仅1例患者出现3级房颤。值得一提的是，BCL-2抑制剂递增过程中，未出现临床或实验室层面的肿瘤溶解综合征，充分体现了前期肿瘤负荷控制策略的有效性。

总体而言，BOVen方案不仅大幅提升了TP53突变 MCL患者的缓解深度与持久性，还证实了MRD驱动的限时治疗模式在高危MCL中的可行性与临床价值。该策略能减少长期用药带来的毒性反应与经济负担，同时提高患者生活质量。与历史对照相比，BOVen方案在治疗TP53突变型MCL的2年PFS率上优势显著，为其成为该人群潜在一线标准治疗方案提供了有力依据。未来需通过更大规模随机对照研究进一步验证，同时探索联合双特异性抗体或新型免疫疗法对缓解不足或MRD阳性患者的疗效，以优化高危患者长期预后。

专家点评

邓婷芬教授：BOVen方案用于TP53突变型MCL 一线治疗的II期研究结果，为这一预后极差的疾病亚型带来了重要突破，临床意义重大。首先，该研究直面TP53突变MCL患者对传统免疫化疗抵抗、预后不佳这一长期未解决的临床难题。凭借创新的全靶向、免化疗联合治疗策略，不仅在一定程度上避免了患者承受化疗相关毒性反应，还取得了优异的疗效数据。88%的CR率与72% 的2年PFS率，相较于历史数据中强化化疗后不足1年的中位PFS，实现了质的飞跃，为患者带来了前所未有的生存希望。

其次，该研究成功将MRD监测作为治疗决策的核心依据，证实了MRD驱动的限时治疗模式在高危MCL中的可行性与临床价值。这一策略让 MCL治疗更具“个体化”，既确保了足够的缓解深度以实现持久应答，又能在患者达到深度缓解后适时停药，大幅降低长期用药带来的累积毒性、感染风险与经济压力，显著提升患者生活质量。

最后，该方案展现出良好的安全性与耐受性，尤其在引入BCL-2抑制剂过程中未发生肿瘤溶解综合征，这得益于方案中巧妙的药物阶梯递增设计以及前期BTK抑制剂的有效减瘤作用，为该方案在MCL临床实践中的广泛应用奠定了坚实基础。

综上，BOVen方案的研究成果不仅为TP53突变型MCL患者提供了高效、安全的治疗新范式，更是精准肿瘤学理念在MCL治疗领域的成功实践。这标志着MCL临床治疗向为高危患者建立全新一线标准方案迈出了关键一步，研究结果强烈支持通过更大规模随机对照研究进一步验证该方案，助力其早日应用于临床实践。

邓婷芬

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

参考文献

Anita Kumar, Jacob Soumerai, Jeremy S. Abramson, Jeffrey A. Barnes, Philip Caron, Shalini Chhabra, Maria Chabowska, Ahmet Dogan, Lorenzo Falchi, Clare Grieve, J. Erika Haydu, Patrick Connor Johnson, Ashlee Joseph, Hailey E. Kelly, Alyssa Labarre, Jennifer Kimberly Lue, Rosalba Martignetti, Joanna Mi, Alison Moskowitz, Colette Owens, Sean Plummer, Madeline Puccio, Gilles Salles, Venkatraman Seshan, Elizabeth Simkins, Natalie Slupe, Honglei Zhang, Andrew D. Zelenetz; Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood 2025; 145 (5): 497–507. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024025563

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-WJH