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邓婷芬教授：不止于固定疗程，追求长治久安——SEQUOIA研究揭示“诱导+维持”新策略为初治高危CLLSLL患者带来卓越长期生存

10月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂与BCL-2抑制剂的联合方案已成为初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的有效治疗策略，并推动了固定疗程（FD）或微小残留病（MRD）指导的治疗模式在该疾病领域的发展。然而，以往的研究通常未纳入足够数量的伴有TP53异常（即del(17p)和/或TP53突变）的患者，而这类患者的预后往往较差。SEQUOIA研究的D队列是一项非随机队列研究，评估泽布替尼联合BCL-2抑制剂治疗后，继续使用泽布替尼单药维持治疗是否能为患者带来更深、更持久的缓解，尤其是在富集了高危疾病特征的CLL/SLL患者群体中。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授对其进行点评，详情如下。

SEQUOIA研究D队列为初治CLL/SLL一线治疗提供了新答案

该研究于2019年11月~2022年7月共招募了114例CLL/SLL患者，其中包括66例（58%）携带TP53异常的患者和47例（41%）不携带TP53异常的患者。研究中的治疗方案为患者从第1周期开始接受泽布替尼治疗，从第4周期至第28周期联合BCL-2抑制剂治疗，之后接受泽布替尼单药维持治疗，直至发生疾病进展（PD）、出现不可接受的毒性或达到由MRD阴性（uMRD）指导的停药标准。

在中位随访时间达到31.2个月时，研究结果显示了令人鼓舞的疗效。在总的意向治疗（ITT）人群中，24个月的无进展生存（PFS）率估计为92%。针对不同风险亚组的分析发现，携带TP53异常的患者与不携带该异常的患者取得了相似的临床结局。具体而言，携带TP53异常患者的24个月PFS率为94%，而不携带TP53异常患者的24个月PFS率为89%。尤为重要的是，对于这组高危的TP53异常患者，36个月的PFS率仍达到了88%，提示该联合方案可能减轻了TP53异常为CLL/SLL患者带来的不良预后影响。此外，ITT人群的24个月总生存（OS）率估计为96%，总缓解率（ORR）为97%。

在深度缓解方面，ITT人群中有59%的患者在外周血中达到了uMRD状态。两个亚组的uMRD率也十分接近，携带TP53异常的患者为59%，不携带者为60%。研究同时观察到，尽管携带TP53异常的患者达到首次外周血uMRD的中位时间（19个月）要长于不携带者（11个月），但随着治疗时间的延长，其uMRD率在第28周期时已追近不携带者，这表明高危患者可能需要更长的治疗时间以达到相似的深度缓解。

在安全性方面，该联合方案表现出良好的耐受性。研究中最常见的任何级别治疗中出现的不良事件（TEAEs）为COVID-19（54%）、腹泻（41%）、挫伤（32%）和恶心（30%）；最常见的≥3级TEAEs为中性粒细胞减少症（17%）和高血压（10%）。值得注意的是，尽管该研究的入组时间与新冠大流行高度重合，但研究中未报告与COVID-19相关的死亡病例。与包含抗CD20单抗的三联疗法相比，泽布替尼联合BCL-2抑制剂方案的中性粒细胞减少症和≥3级感染的发生率较低，这与方案中未包含抗CD20单抗的预期相符。

综上所述，SEQUOIA研究D队列的结果证实，泽布替尼联合BCL-2抑制剂，继以泽布替尼单药维持治疗的方案，为初治CLL/SLL患者，包括携带高危遗传学特征TP53异常的患者，提供了一种高效且安全性可控的治疗选择。这些数据为高风险CLL的治疗提供了宝贵的见解，并支持通过持续治疗来改善高危患者的长期预后。

专家点评

邓婷芬教授：这项研究不仅提供了高质量的循证医学证据，更在多个关键层面深刻地影响了临床医生对初治CLL/SLL一线治疗策略的思考，其临床价值主要体现在以下几个方面。

现阶段，临床实践中最大的挑战之一是如何为携带del(17p)/TP53突变的高危CLL/SLL患者选择最佳一线方案。既往的关键研究或因纳入该类患者的比例较小，或将其完全排除，导致临床医生在为这类预后较差的患者制定治疗策略时缺乏充分依据。SEQUOIA研究D队列通过前瞻性地富集这一患者群体，其研究结果具有较高的现实指导意义。研究显示，携带TP53异常的患者获得了与非携带者几乎无异的24个月PFS率（分别为94%和89%），并且36个月PFS率依然高达88%。这一数据令人振奋，其强有力地证明了“泽布替尼+BCL-2抑制剂”联合方案或能有效克服TP53异常带来的传统不良预后影响，为这类高危患者提供了一个可靠、高效的一线标准治疗选择。

该研究采用的“24个月联合治疗+泽布替尼单药持续维持”的模式，为高危CLL的长期管理提供了重要启示。研究发现，TP53异常患者达到MRD阴性的速度较慢，这提示对于高危患者，一个固定的、较短的疗程可能不足以清除所有肿瘤细胞并实现深度持久缓解。本研究中持续的BTK抑制剂治疗，可能有效抑制了高危克隆的再次增殖，从而带来了卓越的长期PFS。这一结果挑战了“一刀切”的固定疗程理念，提示对于高危患者群体，延长治疗或采用维持治疗可能是改善其生存结局的关键策略。

近年来，为追求更高的MRD阴性率，加入了抗CD20单抗的三药联合方案治疗CLL/SLL（如AVO方案）备受关注。三药方案的确可更快、更深地清除MRD。然而，SEQUOIA研究D队列的结果显示，尽管泽布替尼+BCL-2抑制剂双药方案的MRD阴性率低于三药方案，但其PFS数据却与三药方案相当。这引发了一个核心的临床问题：是否需要为追求更高的MRD清除率而接受三药联合带来的额外毒性（尤其是感染和骨髓抑制风险）？该研究结果提示，一个毒副作用更小、耐受性更好的双药联合方案，通过持续治疗，可能达到与更强方案相似的生存获益。这为临床决策提供了“做减法”的依据，即在疗效相当的前提下，优先选择更安全的治疗方案。

总体而言，SEQUOIA研究D队列不仅为初治CLL/SLL患者提供了一个高效、安全的新选择，更是提升了临床医生对TP53异常这一难治亚群的治疗信心和水平。该研究所倡导的基于CLL/SLL患者风险分层的个体化治疗时长理念，以及在疗效与毒性之间寻求最佳平衡的实践，将对未来的临床指南和治疗实践产生深远影响。未来的研究方向应进一步探索MRD指导下的维持治疗优化策略，以及该方案在真实世界中的长期表现。

邓婷芬

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

参考文献

Mazyar Shadman et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. J Clin Oncol 43, 2409-2417(2025).
DOI:10.1200/JCO-25-00758

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-WJH