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魏小磊教授：从缓解深度到停药管理，解读泽布替尼＋ID限时方案治疗初治WM的Ⅱ期数据

2025年10月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）在惰性B细胞淋巴瘤中所占份额很小，其病理基础是淋巴浆细胞在骨髓内的克隆性增殖，并向外周血释放大量单克隆的免疫球蛋白M（IgM）。由此衍生的贫血、高黏滞综合征、周围神经损害等表现分布散乱，个体之间差异很大；加之目前尚无根治手段，如何在缓解症状之外争取更深、更持久的疾病控制，长期以来都是WM诊疗中的核心问题。也正因为病程漫长、患者多为中老年人，治疗方案在有效之外，还必须考虑长期用药的可承受度。

近十余年，WM的治疗重心由烷化剂与免疫化疗转向针对B细胞受体信号通路的靶向干预。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）位于该通路的枢纽位置，针对BTK的抑制剂（BTKi）问世后，患者的缓解质量与用药体验都有了明显改观。泽布替尼属于新一代BTKi，其分子结构经过改造，与靶点的结合更为专一、占有更为完整，脱靶相关事件相应减少。在此基础上，研究者尝试把泽布替尼与伊沙佐米、地塞米松组合为ZID方案，用于初治（TN）WM，并报告了相应的疗效与安全性结果[1]。就这项研究的设计取向与数据内涵，【肿瘤资讯】特别邀请南方医科大学南方医院魏小磊教授予以解读并作点评，内容整理如下。

为什么是ZID：限时治疗框架下的方案构思与入组人群

这是一项在单中心开展的Ⅱ期临床试验。可入组者需年满18岁、体力状况ECOG评分处于0~2分区间、预计生存时间不短于6个月，且此前未接受过针对WM的抗肿瘤治疗；若合并严重基础疾病，或存在与淋巴瘤无关的肝肾功能异常、临床可辨识的神经系统功能障碍，则不予纳入。

整体治疗被拆成诱导与巩固两段。诱导阶段共6个周期，每周期28天，其间泽布替尼以160mg口服、每日2次的方式连续给药；伊沙佐米4mg与地塞米松20mg则分别于每周期第1、8、15天服用，构成方案中的ID部分。每满2个周期评估一次疗效：缓解程度达到微小缓解（MR）或更佳者按计划走完全部诱导周期，而在最初4个周期结束时仍无缓解者退出试验。诱导完成后转入为期24个周期的巩固阶段，泽布替尼剂量维持160mg、每日2次，ID部分改为每3个月给药一次。需要留意的一处设计是，全疗程最后1个月刻意撤下泽布替尼、只保留ID，用意在于减轻停用BTKi之后的IgM反跳性升高。

主要终点设定为6个周期诱导后的深度缓解率，即缓解程度达到非常好的部分缓解[VGPR]或更佳的患者占比。次要终点除安全性外，还纳入客观缓解率（ORR）与主要缓解率（MRR），以及完全缓解（CR）、VGPR、部分缓解（PR）、MR各层级所占比例；缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）作为其他观察指标。

2020年7月至2022年8月期间，共24例TN WM患者入组并完成诱导治疗。全组中位年龄62岁，最小32岁、最大73岁；按ISSWM分层，高危者6例，占25.0%。分子特征方面，MYD88 L265P突变见于23例，比例达95.8%；IGHV突变19例（90.5%）；del (6q)与CXCR4突变分别出现在7例（29.2%）和5例（20.8%）患者中。

诱导6个周期之后：

先看总体缓解水平，再拆缓解层级

24例患者悉数完成诱导，ZID方案的中位用药时长16.0个月，个体间自6.0个月延伸至24.0个月。总体层面，MRR达95.8%，对应的95%置信区间（CI）为87.2%~104.5%；作为主要终点的深度缓解率45.8%，95%CI为24.3%~67.3%。再把缓解层级逐一拆开，人数最多的是PR，共12例、占50%；其次为VGPR，10例、占41.6%；CR与MR则各有1例，各占4.2%。

高危因素能否被抵消：

CXCR4突变亚组的缓解表现

CXCR4突变通常被视为BTKi疗效的不利预测因素。本研究中携带该突变的共5例，缓解结果为2例（40%）VGPR与3例（60%）PR。若按突变状态分组比较，突变型与野生型的深度缓解率分别是40%和50%，差异未达统计学显著性（P=0.594，图1）。

图1.入组患者的缓解分布

从缓解到长期获益：

中位随访30.9个月的生存数据

随访中位数为30.9个月，最短15.0个月、最长40.5个月。全组中位PFS 40.0个月，95%CI为35.5~44.5个月；中位OS至截止时尚未达到（图2）。按是否达到深度缓解划分，深度缓解组的中位PFS同样未达到，数值上高于未达深度缓解组的37.0个月（95%CI为28.1~45.8个月），但差异未达统计学显著性（P=0.283）；两组的中位OS也无明显差别。

图2.全组的PFS与OS曲线

聚焦CXCR4状态，突变型患者中位PFS 32.1个月，野生型为40个月，两者比较风险比（HR）1.860（95%CI 0.123~28.02），P=0.554；OS方面，突变型32.1个月、野生型尚未达到，HR 4.45（95%CI 0.124~160.1），P=0.247，同样未见统计学差异（图3）。

图3.按CXCR4突变状态分层的PFS与OS

耐受性与停药之后：

不良事件谱系及IgM反跳的观察

安全性数据方面，血液学不良事件（AE）以中性粒细胞减少最为多见，发生率33.3%，其后依次是血小板减少（29.2%）与白细胞减少（16.7%）。非血液学事件中，发热和失眠的发生率同为20.8%，皮疹、感染、周围神经病变、疲劳则均为16.7%。

3级及以上事件相对少见：感染12.5%，血小板减少8.3%，高血糖、失眠与瘙痒各为4.2%。观察期内，1例在停药后因阑尾炎住院；2例发生新型冠状病毒感染（COVID-19），其中1例于治疗第30.5个月死亡，经判定与治疗无关。

停药之后的IgM变化也被逐例记录。12例停药患者中有9例出现IgM反跳性升高，占75%，中位持续2周，区间为2~4周。这9例的后续走向并不一致：3例未经医生指导即自行重启泽布替尼；1例在停药满6个月时因COVID-19相关感染离世；余下5例在中位6个月（4~16个月）的观察窗内定期复查IgM，均未出现具有临床意义的症状。

总结起来，在初治WM人群中，ZID方案取得了较高比例的深度缓解，耐受性亦处于可接受范围；对于倾向选择含BTKi限时治疗的患者，它提供了一条可行路径。

专家点评

魏小磊教授

南方医科大学南方医院

南方医科大学南方医院南方医院血液科，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作

魏小磊教授：

WM虽属惰性淋巴瘤，却难言治愈，治疗目标近年已从「把症状压下去」转向「把缓解做深、把缓解维持住」。传统免疫化疗在部分患者中确有疗效，但老年、体弱人群的耐受度有限，复发也较为常见。BTK在WM的B细胞受体信号传导中处于关键位置，这使BTKi顺理成章地成为当前的主力药物。泽布替尼在分子设计上追求更高的靶点专一性与更充分的占有率，为构建疗效与耐受兼顾的联合方案打下了基础。在此之上叠加蛋白酶体抑制剂与糖皮质激素，思路是从不同环节共同压制克隆性浆细胞样淋巴细胞，从而在有限疗程内把肿瘤负荷降到更低。

这项Ⅱ期研究的价值，很大程度上体现在方案架构上。研究没有沿用BTKi长期单药的常规路径，而是把泽布替尼与ID部分组合成诱导加巩固的固定疗程；更进一步，在疗程尾端专门安排1个月的泽布替尼撤除窗口，由ID继续覆盖，以此缓冲停药后的IgM回升。把「停药风险」前置到设计阶段的思路，对WM治疗路径的优化具有参考意义。

疗效数据可以分两层来读。第一层是广度：MRR达95.8%，说明绝大多数初治患者对该方案有反应；第二层是深度：45.8%的患者在6个周期后即达到VGPR及以上，也就是说深度缓解在诱导阶段就已建立，而非依靠长期用药慢慢累积。中位随访超过30个月时，中位PFS 40.0个月、中位OS尚未达到，提示这种较早出现的深度缓解具备转化为长期疾病控制的潜力。

CXCR4突变一直是WM靶向治疗中的难点，既往证据提示这类患者对BTKi的缓解深度与持续时间往往打折扣。本研究里，突变型与野生型在深度缓解率（40%对50%）以及中位PFS上均未见统计学差别。当然，亚组样本量有限，这一观察还需更大规模队列印证；但至少说明在联合伊沙佐米与地塞米松之后，CXCR4带来的不利影响未必不可撼动，对高危亚组是一个值得关注的信号。

限时治疗要成立，安全性必须托得住底。研究中报告的事件类型与三种药物各自已知的毒性谱基本吻合，血液学方面集中在中性粒细胞减少与血小板减少两类，3级及以上事件占比不高，也没有出现治疗相关死亡。对于需要连续服药十余个月的患者而言，这样的耐受性是方案能够持续执行的前提；反过来说，若毒性迫使患者提前减量或中断，所谓的固定疗程也就无从谈起。

停药之后如何管理，是限时治疗绕不开的另一个问题。本研究中75%的停药患者出现了IgM回升，但持续时间中位仅2周，多数人并无相应症状，说明末月只保留ID的「缓冲式」停药安排起到了一定作用。这为临床上BTKi何时停、怎么停，以及停药后需要盯住哪些指标，提供了可操作的参考。

综合来看，ZID方案为初治WM提供了一种以固定疗程为目标的联合选择，其意义不只在于缓解率的数字，更在于把「达到深度缓解—按计划停药—有序随访」串成了一条相对完整的路径。后续若能补充更大样本、更长随访以及与现有一线方案的直接比较，将有助于明确它在WM治疗序列中的定位。

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普