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魏小磊教授：泽布替尼联合ID方案为WM治疗提供新选择，深度缓解覆盖高危患者

10月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见且不可治愈的惰性B细胞淋巴瘤，以骨髓淋巴浆细胞浸润为核心特征，伴单克隆免疫球蛋白M（IgM）过度分泌。WM的临床表现异质性显著，严重影响患者的生活质量与预后。

目前，WM 的治疗策略已从传统化疗逐步迈入靶向治疗阶段。布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的出现显著改善了WM患者的临床治疗结局。作为新一代高选择性BTKi，泽布替尼通过分子结构优化，实现对BTK靶点精准且持续的抑制，在提升疗效的同时显著降低脱靶的风险。一项研究评估了泽布替尼联合伊沙佐米和地塞米松（ZID方案）用于初治（TN）WM患者的疗效和安全性^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学南方医院魏小磊教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

ZID方案治疗TN WM：Ⅱ期研究证实其高效低毒，深度缓解率近半

该研究是一项单中心Ⅱ期临床试验，纳入年龄≥18岁、ECOG评分为0~2分、预期生存期≥6个月的TN WM患者，同时排除存在严重并发症、与淋巴瘤无关的肝肾功能损伤或临床神经系统功能障碍的患者。

入组患者首先接受6个周期（28天为1个周期）ZID方案的诱导治疗，并于每2个周期后进行疗效评估。在诱导治疗阶段，WM患者口服泽布替尼160mg，每日2次；在每个周期的第1、8、15天口服伊沙佐米4mg联合地塞米松20mg（ID方案）。若入组患者达到微小缓解（MR）及以上，则按计划完成剩余周期的诱导治疗；若患者经初始4个周期治疗后仍未缓解，则退出研究。完成6个周期诱导治疗的WM患者将进入24个周期的巩固治疗阶段。在巩固治疗阶段，WM患者将口服泽布替尼160mg，每日2次；ID方案，每3个月给药一次。另外，研究将在全疗程的最后一个月停用泽布替尼，仅予患者ID方案治疗，以预防IgM反跳性升高。

该研究的主要终点为接受6个周期ZID方案治疗后的深度缓解率（非常好的部分缓解[VGPR]及以上）；关键次要终点包括安全性、客观缓解率（ORR）、主要缓解率（MRR）、完全缓解（CR）率、VGPR率、部分缓解（PR）率和微小缓解（MR）率；其他终点包括无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）。

2020年7月~2022年8月，该研究共纳入24例TN WM患者并完成诱导治疗。入组患者的中位年龄为62岁（范围：32~73岁），其中6例（25.0%）患者ISSWM评分为高危，23例患者（95.8%）存在MYD88 L265P突变，19例（90.5%）患者存在IGHV突变，7例（29.2%）患者存在del (6q)，5例（20.8%）患者存在CXCR4突变。

24例入组患者均完成诱导治疗，ZID方案的中位治疗持续时间为16.0个月（范围：6.0~24.0个月）。6个周期诱导治疗后，1例（4.2%）WM患者达到CR，10例（41.6%）患者达到VGPR，12例（50%）患者达到PR，1例（4.2%）患者达到MR。研究的MRR为95.8%（95%置信区间[CI]：87.2%~104.5%），深度缓解率为45.8%（95%CI：24.3%~67.3%）。

在5例CXCR4突变患者中，3例（60%）患者达到PR，2例（40%）患者达到VGPR；CXCR4突变患者与无CXCR4突变患者的深度缓解率分别为40%和50%，差异无统计学意义（P=0.594）（图1）。

图1.入组患者的缓解情况

中位随访30.9个月（范围：15.0~40.5个月），研究的中位PFS为40.0个月（95%CI：35.5~44.5个月），中位OS未达到（图2）。达到深度缓解患者的中位PFS未达到，略高于未达到深度缓解的患者（37.0个月）（95%CI：28.1~45.8个月，P=0.283）；两组患者的中位OS无显著差异。

图2.入组患者的PFS和OS情况

CXCR4突变患者的中位PFS为32.1个月，与无CXCR4突变患者（40个月）相比无显著差异（P=0.554，风险比[HR]：1.860，95%CI：0.123~28.02）；两组患者的中位OS也无显著差异（CXCR4突变vs无CXCR4突变：32.1个月vs未达到，P=0.247，HR：4.45，95%CI：0.124~160.1）（图3）。

图3.CXCR4突变与无CXCR4突变患者的PFS和OS情况

安全性方面，研究中最常见的血液学不良事件（AE）为中性粒细胞减少（33.3%）、血小板减少（29.2%）和白细胞减少（16.7%）；最常见的非血液学AE为失眠（20.8%）、发热（20.8%）、皮疹（16.7%）、感染（16.7%）、周围神经病变（16.7%）和疲劳（16.7%）。

研究中≥3级AE包括感染（12.5%）、血小板减少（8.3%）、失眠（4.2%）、高血糖（4.2%）和瘙痒（4.2%）。1例患者在停药后因阑尾炎住院治疗；2例患者发生COVID-19感染，其中1例患者在治疗30.5个月时因COVID-19感染死亡（与治疗无关）。

此外，在12例停药的患者中，75%（9/12）的患者出现IgM反跳性升高，其中位持续时间为2周（范围：2~4周）。在IgM反跳性升高患者中，3例患者在无医生指导的情况下自行恢复泽布替尼治疗；1例患者在停药6个月后因COVID-19感染死亡；其余5例患者在6个月（范围：4~16个月）的中位观察期内持续监测IgM情况，未出现明显的临床症状。

综上所述，该研究结果证实，ZID方案在TN WM患者中具有较高的深度缓解率和良好的安全性，可为希望接受含BTK抑制剂限时治疗的WM患者提供一种有效的治疗选择。

专家点评

魏小磊教授

南方医科大学南方医院

南方医科大学南方医院南方医院血液科，主任医师，硕士生导师
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会委员
中国免疫学会血液免疫专业委员会委员
广东省医学会血液学分会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员
广东省肿瘤康复学会血液学分会常务委员
广东省医学教育协会血液病专业委员会常务委员
目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作

WM目前仍是一种不可治愈的惰性B细胞淋巴瘤，其治疗目标已从疾病控制转向实现深度缓解和改善长期生存。传统化疗虽具一定疗效，但老年WM患者耐受性较差，且复发风险较高。基于BTK蛋白在WM发病机制中的关键作用，BTKi已成为当前治疗的关键策略。泽布替尼作为新一代高选择性BTKi，凭借其优化的分子结构，实现了对靶点更精准、更持久的抑制，为构建高效低毒的联合方案奠定了坚实基础。

该研究前瞻性地探索了泽布替尼联合伊沙佐米与地塞米松（ZID方案）在初治WM患者中的疗效与安全性。研究采用“诱导+巩固”的限时治疗模式，并针对IgM反跳性升高进行了预防性设计，体现了方案的科学性与前瞻性，为WM治疗路径的优化提供了新思路。

在疗效方面，研究结果令人鼓舞。仅经过6周期诱导治疗，WM患者的深度缓解率即达到45.8%，且MRR高达95.8%，提示大多数初治WM患者可通过ZID方案实现深度缓解，为长期疾病控制奠定基础。长期随访数据（中位随访超过30个月）显示，研究的中位PFS达到40个月，中位OS尚未达到，进一步证实ZID方案有望为WM患者带来长期生存获益。

值得注意的是，CXCR4突变是导致WM患者接受BTKi疗效不佳的因素之一。在该研究的CXCR4突变型与野生型患者中，深度缓解率（40% vs 50%）及中位PFS均无显著差异。这提示ZID方案可能部分逆转CXCR4突变介导的耐药效应，为该类高危WM患者提供了新的治疗希望。

安全性是WM限时治疗方案的重要基础。该研究显示，ZID方案的AE谱与各单药已知毒性一致，以血液学毒性（如中性粒细胞减少、血小板减少）为主；≥3级AE发生率较低，且无治疗相关死亡事件发生。上述结果表明，泽布替尼的安全性优势为其联合用药提供了可靠保障，使ZID方案在实现深度缓解的同时具备良好的耐受性。

此外，WM患者停用BTKi后易发生IgM反跳性升高。该研究中，75%的停药患者中出现IgM反跳性升高，但中位持续时间仅为2周，且多数无症状或症状轻微，证明泽布替尼末月停用的“软着陆”设计具有一定保护作用，为临床实践中WM患者BTKi治疗后的安全停药提供了重要参考依据。

总而言之，该研究为WM一线治疗提供了新的有效方案。随着更多临床证据的积累，ZID方案有望进一步改善WM患者的生存预后与生活质量，推动其治疗向更精准、个体化的新时代迈进。

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普