肺癌是我国乃至全球发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，而骨转移作为肺癌最常见的转移部位之一，严重影响着患者的生存和生活质量。在精准医学飞速发展的当下，肺癌骨转移的治疗理念和策略也在不断更新与突破。为此，【肿瘤资讯】特别邀请到上海市第一人民医院的宋志旺教授，就精准时代下肺癌骨转移的治疗相关问题进行深入探讨。
上海市第一人民医院（上海交通大学附属第一人民医院）
肿瘤内科（南）主任
留学美国 Mayo Clinic
中国抗癌协会肿瘤化疗专业委员会委员
《中国普通外科杂志》青年编委
国家自然科学基金一审专家
山东省自然科学基金评审专家
美国癌症研究协会（AACR）会员
主持国家自然科学基金3项
以第一作者/通讯作者发表 SCI 论文多篇
肺癌骨转移：高发态势下的生存困境
宋志旺教授：肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，而骨骼是其最主要的远处转移靶器官，骨转移的发生严重影响了肺癌患者的生活质量与生存时长。从流行病学角度看，肺癌骨转移的发生率相当高。在晚期肺癌患者中，约有30%-40%的患者会在病程中发生骨转移[1]。在不同病理类型中，肺腺癌患者发生骨转移的比例最高；从转移部位来看，肺癌骨转移更易发生在脊柱、肋骨、骨盆等部位。其中，发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%[2]，而老年性常见骨质疾病则多累及关节；在症状表现上，肺癌骨转移作为肿瘤发展过程中的并发症，通常起病相对较急，且常伴随肺癌原发症状，如咳嗽、胸闷、胸痛等，同时患者可能出现体重减轻、消瘦等全身表现。此外，影像学特征也是重要的鉴别依据。
关于肺癌有转移患者的生存，有数据表明[3]，肺癌患者出现骨转移的平均时间为9个月，约2/3在肺癌诊断时即已发生，即同时骨转移（SBM）。近期我国一项大型回顾性流行病学调查研究发现[4]，肺癌患者中有17.42%出现SBM，中位生存期为11.53个月，1年、2年和5年的总体生存率分别为51%、17%和8%。因此，在肺癌确诊的同时，应密切留意肺癌骨转移，推荐对肺癌高危骨转移人群进行常规筛查。
骨转移不仅影响患者日常生活，还会发生病理性骨折、脊髓和神经压迫、钙盐和磷酸盐平衡紊乱等骨相关事件（SREs）。约20%～30%的晚期肺癌骨转移患者在诊断时即已发生SREs[4]；也有数据表明[3]，肺癌患者骨转移的SREs发生率高达53.4%，如不积极治疗，中位生存期不足6个月。因此，肺癌患者应在积极治疗原发病的同时，规范使用骨保护药物（如地舒单抗），以积极应对SREs的发生发展。
免疫联合骨保护：突破治疗瓶颈的新策略
宋志旺教授：以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）已成为部分晚期肺癌患者的标准治疗选择，可通过激活自身免疫系统攻击肿瘤细胞。然而在伴随免疫治疗应用不断拓展，越来越多证据显示，对于存在骨转移的患者，免疫治疗的疗效“大打折扣”，其总生存期和肿瘤缓解率均显著低于无骨转移的患者。为进一步破解肺癌骨转移患者“有药难效”的临床困境，研究人员不断对骨微环境的相互作用及对骨转移的直接疗效进行了深入的研究与探索。
近期发表于Cancer Cell的一项研究证实，骨转移病灶是活跃的“免疫抑制器官”。它通过RANKL信号通路过度激活破骨细胞，使其大量分泌骨桥蛋白（OPN）并释放入血。这种循环OPN能“远程遥控”，系统性地抑制骨外病灶的免疫微环境，特别是削弱了对ICI疗效至关重要的关键免疫细胞——前体耗竭性CD8+ T细胞的增殖与功能，从而导致免疫治疗的全局性失败。
既然RANKL是免疫抑制信号的源头，那么临床常用的RANKL抑制剂地舒单抗就能从源头上抑制OPN的分泌、阻断这条“免疫抑制链”。即骨转移患者接受免疫治疗的同时联合地舒单抗，就是逆转骨转移导致骨外病灶免疫抑制、增强免疫治疗疗效的“捷径”。事实上，在肺癌骨转移领域，已有多项研究显示[6-8]，地舒单抗与ICI的联用可以起到协同增效作用，而且联用时间越长，患者的总生存期越长。此外，最新的一项地舒单抗联合ICI的临床试验结果显示[9]，与单纯ICI治疗组相比，地舒单抗联合ICI组的骨转移病灶缓解率、疾病控制率、总生存期和真实世界无进展生存期均显著更优。同时，两组间的免疫相关不良事件发生率无统计学差异。这进一步证明，地舒单抗与ICI联合治疗具有协同效应，可显著提高骨转移病灶的缓解率并改善患者预后，且不增加额外风险。
不仅如此，最近一项转化医学研究也进一步提出[10] ，对于存在骨转移的患者，免疫治疗的同时联合地舒单抗有助于逆转骨转移导致的骨外病灶免疫抑制，恢复患者对免疫治疗的应答。这一对“骨转移可导致骨外病灶出现免疫抑制”的突破性发现为临床全面提升骨转移这一“免疫难治人群”的免疫治疗策略提供了坚实的理论基础，也为骨转移患者真正获得高缓解、长生存提供了新生机。后续，期待研究人员对免疫微环境与骨转移“恶性循环”机制深入研究，探索骨保护药物与ICI联合的策略，以期激活肺癌骨转移患者的全身抗肿瘤免疫，实现生存突破，同时为肺癌骨转移患者提供更全面的治疗选择。
未来展望：多模态精准治疗的创新路径
宋志旺教授：未来肺癌骨转移的治疗有以下几个重要的发展方向：
一是多学科协作诊疗（MDT）模式的深化与拓展。肺癌骨转移的治疗需遵循MDT模式来制定个体化方案，在提高疗效的同时改善患者生活质量。未来，期待MDT将延续到患者的随访和康复阶段，确保患者得到全面、精准且连续的医疗服务。
二是早期诊断标志物与检测技术的开发。早期诊断是提高肺癌骨转移患者生存率的关键。未来，期待研究人员积极探索与寻找特异性更高、敏感性更高的早期诊断标志物，以实现疾病的早期发现和干预。同时进一步开发新的检测技术，如液体活检、影像组学等，为肺癌骨转移的早期发现提供更有力的工具。
三是新型骨保护药物及联合治疗方案的探索。目前，骨保护药物如地舒单抗在预防和治疗肺癌骨转移相关事件方面已显示出良好的效果。未来，骨保护药物的研发将聚焦于新靶点验证与创新联合治疗策略的开发，如新的免疫治疗药物与地舒单抗的联合治疗模式的开发与探索，为患者提供疗效更佳、不良反应更小的治疗方案。
四是个体化治疗方案的制定。随着肺癌领域新型治疗药物及新的联合方案的出现，未来，临床应根据患者的个体特征和生物标志物指导下的肺癌分子分型，为肺癌骨转移患者提供更加精准化及个体化的治疗方案，以期进一步提高治疗疗效，改善生活质量，延长患者的生存。
五是新型生物标志物的探索。随着分子生物学技术的发展，多种用于骨转移诊断和治疗监测的新型循环生物标志物进入视野。第一类，基于蛋白质的生物标志物，包括骨转换标志物（BTMs），如I型胶原降解产物、RANKL/OPG比值、I型前胶原N端前肽（PINP）等，以及其他蛋白质标志物，如骨桥蛋白（OPN）。第二类，基于细胞的生物标志物，包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环成骨谱系细胞（cOB）及其他髓系细胞。另外，一系列新兴的外周血循环生物标志物如循环肿瘤DNA（ctDNA）的甲基化分析、外泌体以及微小RNA（microRNAs）等正在研发当中。期待这些生物标志物进一步成熟，以指导肺癌骨转移患者的治疗。
此外，对于肺癌骨转移的治疗，在强化骨转移症状控制的同时综合考量患者心理因素、营养干预、物理疗法等，注重肿瘤患者身心并重的整体治疗。
前沿阵地：上海市第一人民医院肿瘤科实践探索
宋志旺教授：上海市第一人民医院肿瘤科创建于1994年，是上海市三甲综合医院中最早设立的肿瘤专科之一。肿瘤科是国家临床重点专科、医院“十二五”期间重点发展的学科之一，医院高峰高原建设学科，上海交通大学胰腺癌诊治中心。2009年成立肿瘤临床医学中心，下设肿瘤内科、肿瘤放疗科、肿瘤介入科、肿瘤分子诊断及生物治疗科。以胰腺癌、胃癌、结直肠癌等消化道恶性肿瘤、胸部肿瘤为临床治疗特色。科室核定床位数185张，月门诊量两千余例，年出院人次超15000例。
该团队拥有博士生导师4人，国家杰青1人，多人获得上海市科委、上海市卫健委学科带头人培养计划。本人曾留学美国梅奥诊所，有幸成为该团队四名博导之一。2007年，科室获得国家药物临床试验专业资质，拥有7名药物临床试验备案PI，3名医疗器械临床试验备案PI，累计开展临床试验项目超200项，4项研究经国家局核查。参与包括ToGA、TAILOR、CONCUR、AVANZAR等多项国内外多中心临床研究。牵头5项I/II期药物临床试验，在Lancet Oncology、Nature Medicine、JCO等杂志发表重要临床研究成果。如“曲妥珠单抗联合化疗治疗HER2阳性晚期胃癌”、“阿帕替尼治疗晚期胃癌的注册临床研究”、“瑞戈非尼三线治疗晚期结直肠癌”等研究改变了临床实践，写入了NCCN等国际指南，在国际上率先开展了CAR-NK细胞治疗经标准治疗失败的晚期肝细胞癌。
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