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邓婷芬教授：解读CLL2-BZAG研究-MRD指导的“无化疗”三联方案为R/R CLL提供新范式

10月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

尽管BTK抑制剂与BCL-2抑制剂已显著改善慢性淋巴细胞白血病（CLL）的预后，但复发/难治性（R/R）CLL，尤其是经靶向药物治疗后进展的患者，仍面临治疗选择有限这一严峻挑战。CLL2-BZAG是一项II期试验，旨在评估基于微小残留病（MRD）指导的、由泽布替尼、BCL-2抑制剂及奥妥珠单抗构成的“无化疗”三联方案在R/R CLL患者中的疗效与安全性。其近期发布的主要终点分析结果，为这一临床难题提供了新的解决思路。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，并邀请广州市第一人民医院邓婷芬教授对其进行点评，详情如下。

18个月PFS率达96%，uMRD率达85%！含泽布替尼三联方案点燃BTK/BCL2抑制剂“双重经治” CLL患者治疗新希望

CLL2-BZAG是一项由研究者发起的、前瞻性的II期临床试验，旨在探索一种限时且个体化的治疗策略。研究共纳入42例需要治疗的R/R CLL患者，最终对40例患者进行分析。对具有高肿瘤负荷、存在肿瘤溶解综合征（TLS）风险的CLL患者，可预先进行苯达莫司汀的减瘤治疗。随后，CLL患者序贯接受奥妥珠单抗、新一代BTK抑制剂泽布替尼以及BCL2抑制剂的三联靶向治疗。整个治疗方案由MRD状态进行动态指导，在完成8个周期的诱导治疗后，CLL患者进入维持治疗阶段，直至连续两次检测到外周血MRD阴性（uMRD）且达到完全缓解，或最长治疗31个月，从而在确保疗效的同时，尽可能减少药物暴露。值得注意的是，该研究排除了在既往BTK抑制剂或BCL-2抑制剂治疗期间出现疾病进展或携带已知耐药突变的CLL患者。

该研究的患者基线特征揭示了这是一组经过多线治疗且富集了高危因素的群体。入组患者的中位年龄为64岁，既往接受治疗线数的中位值为1（范围1-5）。其中，45%的患者曾接受过BTK抑制剂治疗，17.5%的患者曾接受过BCL-2抑制剂治疗，更有12.5%的患者两者均使用过，合计50%的患者有BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂的暴露史。在遗传学风险方面，37.5%的患者携带TP53突变/缺失，77.5%的患者为免疫球蛋白重链可变区基因（IGHV）未突变状态，50%的患者具有复杂核型，这些均为预后不良的标志。

中位随访21.5个月，该三联方案在CLL患者中展现出卓越的疗效。研究达到了其主要终点，在完成6个周期的三联方案治疗后，所有CLL患者均获得缓解，其中52.5%的患者在外周血中实现了uMRD。随着治疗的持续，CLL患者的缓解程度不断加深，最佳uMRD率高达85%。而这一深度的分子生物学缓解转化为了显著的生存获益，在18个月时，估算的无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率分别高达96%和96.8%。截至数据分析时，尚无CLL患者需要接受后续的抗肿瘤治疗，充分证明了该方案诱导的缓解具有持久性。

在安全性方面，该联合治疗方案在CLL中的总体耐受性良好。研究中常见的不良事件包括COVID-19感染（26例）、腹泻（15例）、输液相关反应（15例）、血小板减少（14例）、恶心（12例）、疲劳（12例）和中性粒细胞减少（12例）。研究中发生了2起致死性不良事件，其中1起为COVID-19，另1起为继发于COVID-19的真菌性肺炎。数据表明，除COVID-19相关不良事件外，该三联方案的毒性可控，研究中分别有35%和25%的患者因不良事件导致BCL-2抑制剂和泽布替尼剂量调整，显示了方案的临床可管理性。

综上所述，CLL2-BZAG试验的结果令人鼓舞。研究证实，在R/R CLL患者中，特别是对于那些既往接受过BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂治疗的患者，采用MRD指导下的泽布替尼、BCL-2抑制剂和奥妥珠单抗三联、有限周期治疗策略，能够诱导极高的深度缓解率和持久的生存获益，且安全性可接受。这一创新方案为R/R CLL的治疗提供了强有力的循证依据，有望成为该领域一个重要的治疗选择，推动CLL治疗向更精准、更个体化“无化疗”时代迈进。

专家点评

邓婷芬教授：CLL2-BZAG研究针对R/R CLL这一治疗难点展开了具有重要价值的探索。这项前瞻性、单臂、II期临床试验创新性地采用了MRD指导的治疗策略，系统性地评估了泽布替尼、BCL-2抑制剂与奥妥珠单抗所组成的三联“无化疗”方案的疗效与安全性特征。

研究成功达到了其主要终点，即在完成6个周期治疗后，外周血uMRD率达到了52.5%。此外，诸如最佳uMRD率（85%）与18个月PFS率（96%）等关键次要终点也获得了具有高度临床意义的改善。尤其值得强调的是，在那些既往已接受过BTK抑制剂和/或BCL-2抑制剂治疗的高危患者亚组中，该方案依然展现出诱导深度且持久缓解的能力，这一发现为临床处理这类极为棘手的患者提供了至关重要的循证医学依据。

在安全性方面，该三联方案的整体耐受性良好，观察到的大多数不良事件均为可控且与各药物已知的安全性特征一致，未出现新的非预期安全性信号。

总体而言，CLL2-BZAG研究的结果显著填补了当前R/R CLL治疗领域，特别是对于既往接受过靶向药物治疗的患者群体的证据空白。该研究的结论对未来CLL相关治疗指南的更新具有重要的参考价值，为临床医生制定个体化的R/R CLL治疗方案提供了高级别的证据支持，有力地推动了CLL的治疗模式向以MRD为指导的、有限疗程的精准医疗新时代迈进。

邓婷芬

副主任医师

广州市第一人民医院
职务：血液内科副主任医师
学术任职：广东省中西医结合学会血液病学专业委员会委员
精准医学应用学会淋巴瘤分会专业委员会委员

参考文献

Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, Christof Schneider, Eugen Tausch, Adam Giza, Matthias Ritgen, Jörg Bittenbring, Holger Hebart, Björn Schöttker, Anna Lena Illert, Ullrich Graeven, Andrea Stoltefuß, Bernhard Heinrich, Robert Eckert, Anna Fink, Janina Stumpf, Kirsten Fischer, Othman Al-Sawaf, Florian Simon, Fanni Kleinert, Jonathan Weiss, Karl-Anton Kreuzer, Anke Schilhabel, Monika Brüggemann, Petra Langerbeins, Stephan Stilgenbauer, Barbara Eichhorst, Michael Hallek, Paula Cramer; MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood 2025; 145 (12): 1282–1292. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024026685

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
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