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【医施荟】王建祥教授谈AML中的IDH1突变

09月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近来与领域内医生交流时，大家提到急性髓系白血病（AML）的关键词是“变化”。自2017年以来，FMS样酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂、异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）抑制剂等相继获批，打破了五十余年几乎“止步不前”的治疗格局，改善了患者的生存预后。随着可干预靶点(有靶向药)不断增多，分子检测在治疗决策中的价值也愈加凸显，临床实践正逐步从“通用方案”走向“个体化精准治疗”。在所有AML新药中，IDH1抑制剂无疑是这一转变的缩影。

在中国，IDH1抑制剂艾伏尼布上市注册研究由我们中心牵头完成¹；在全球多中心III期研究（AGILE研究）中，我们同样是主要研究单位。AGILE研究于2022年发表于《新英格兰医学杂志》，其生存/缓解等主/次要终点均证实了特异性靶向治疗在AML患者中的明确获益²。值得关注的是，近期IDH1抑制剂艾伏尼布有3项研究成果发表，为我们进一步认识这一药物提供了更多证据。

首先是AGILE研究的长随访数据于7月份在《Blood Advances》期刊正式发表。随访至28.6个月的数据显示，接受艾伏尼布联合阿扎胞苷（IVO+AZA）的患者，死亡风险降低了58%。两组患者的中位总生存期（OS）分别为：IVO+AZA 29.3个月，阿扎胞苷单药（AZA）7.9个月（P<0.0001）³。

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图1：AGILE研究长随访数据更新（2025年7月）

对于临床医生和患者而言，29.3个月的中位OS是有意义的。一方面，在临床初治老年AML患者中常用的维奈克拉联合阿扎胞苷（VEN+AZA）方案，在VIALE-A III期研究中显示：23例接受VEN+AZA治疗的IDH1突变患者中位OS为10.2个月，而在全部入组患者（不限IDH1突变，n=286）中，中位OS为14.7个月⁴。提示前IDH1抑制剂时代，IDH1突变患者的OS亟待进一步改善。

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图2：VIALE-A研究中VEN+AZA与AZA在初治不耐受强化治疗IDH1突变AML患者中的OS分析

另一方面，2025年8月，FDA肿瘤卓越中心发布了《肿瘤临床试验中总生存期评估方法指南草案》，再次强调OS作为抗肿瘤药物评价的“金标准”⁵。对于一款新药而言，艾伏尼布在入组患者中位年龄76岁的群体中取得29.3个月的中位OS，充分体现了新药在抗肿瘤治疗中的价值与临床意义。
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图3:FDA指南草案：肿瘤临床试验OS评估方法（2025年8月）

正是在这样的大背景下，我中心参与制定的《低强度治疗的成人急性髓系白血病遗传学风险分层：2024欧洲白血病网络建议》中，将IDH1突变（TP53野生型）患者归类为预后良好组。但需要注意的是，该分层有明确前提，即必须在接受艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗情况下，IDH1突变方可归类为预后良好组（即使伴有FLT3-ITD、K/NRAS等突变的情况下）^6,7。

表1:适用于接受低强度治疗的欧洲白血病网络（ELN）危险分层（ELN 2024 Less-Intensive）
注意：不适用于既往接受过去甲基化药物（HMA）治疗的患者

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真实世界研究同样验证了特异性靶向治疗的疗效。今年8月，《Blood Neoplasia》刊登了一项来自美国的真实世界研究，共纳入280例初治AML患者，其中181例接受IVO+HMA，99例接受VEN+HMA。结果显示，IVO+HMA方案在疗效和安全性方面均表现更优⁸。

表2:美国真实世界研究：IVO+AZA vs VEN+AZA治疗初治IDH1突变AML患者的疗效比较（2025年8月）

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临床试验的数据是否可以很好的转化到临床实践中？这一直是领域内讨论的热点。年初，医学领域顶级期刊《CA：A Cancer Journal for Clinicians》发文提及基于临床试验得到的文献数据往往与真实世界的疗效存在差异，试验中严格的受试者选择、治疗方案和支持治疗的差异使文献数据优于真实世界中的疗效⁹。这项重现了AGILE研究结果的真实世界数据提示我们，新型靶向药物（艾伏尼布）的价值不仅体现在试验结果中，更能转化为患者在真实诊疗中的获益。

骨髓抑制是AML治疗过程中始终绕不开的话题。AML本身可导致全血细胞减少，而“通杀”治疗方案会进一步加重骨髓抑制，从而增加感染和出血等并发症的风险。在临床实践中，VEN联合HMA在老年AML被广泛使用，但VEN作用机制决定了其对正常造血细胞造成非特异性损伤,因此，BCL-2抑制剂常常伴随高血液学毒性及感染风险。医生在应用过程中往往需要频繁暂停用药，或在后续周期减量，疗程延长¹⁰。可以说，VEN在实际使用中存在一定挑战。

在体外IDH1突变模型和体内IDH1突变AML小鼠异种移植瘤模型中艾伏尼布可诱导髓样分化。在IDH1突变AML患者的血液样本中，特异性靶向药物艾伏尼布可降低原始细胞数，并增加成熟髓细胞的占比¹¹。今年8月份AGILE研究更新了中性粒细胞恢复的数据分析，在AGILE研究中，IVO+AZA和AZA单药组的基线中性粒细胞绝对计数（ANC）中位值均为0.2×10^9/L。在IVO+AZA治疗组，ANC恢复明显更快，艾伏尼布快速起效，诱导细胞分化，中位ANC在第1个周期第22天恢复并稳定超过1.0×10^9/L，而AZA组的ANC直到第15周期才稳定超过这一值。与之相对应，在III期AGILE研究中，IVO+AZA组发热性中性粒细胞减少（≥3级：27.8% vs 33.8%）和感染（≥3级：22.2% vs 31.1%）的发生率均低于AZA单药组3,10。

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图4：AGILE研究ANC恢复数据分析（2025年8月）

随着艾伏尼布、吉瑞替尼等新药在国内的陆续上市，AML的治疗格局正在被重新塑造。过去，诊疗模式相对单一，而如今，更多靶向药物的出现让精准分层和个体化治疗成为可能。在国内临床实践中，基于NGS的分子学分层已逐渐成为常规，而在此基础上，辅以PCR或FISH等快速检测手段，能够在更短时间内明确可干预靶点，为患者争取宝贵的治疗窗口。事实上，很多中心已经开始探索这种诊疗流程的优化，这为未来更多新药的引入和临床路径的完善打下了基础。

从近期艾伏尼布的三项研究来看：AGILE研究的长期随访数据，为我们提供了特异性靶向药物坚实的生存获益证据；真实世界数据的加入，则展现了这一方案在临床实践中的可行性；中性粒细胞恢复的机制分析，让我们更深入地从疗效评估的另一个维度理解治疗反应速度。可以看到，AML的诊疗正处在一个不断“变化”的阶段：新药在持续涌现，分子学分层工具也在逐渐完善。这些进展让我们有机会在日常实践中更早、更精准地识别可能获益的患者，也促使我们不断思考如何更好地把新证据融入现有的诊疗路径。变化仍在继续，而每一次证据的更新，都让我们对AML治疗的现状和未来有了更具体的判断。

专家简介

王建祥教授

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)

北京协和医学院首批长聘教授
国家血液病临床医学研究中心主任
国家血液内科质控中心（筹）主任
中华医学会血液学分会前任主任委员
中国医师协会内科医师分会副会长
中国医师协会血液科医师分会副会长
J Hematol & Oncol 副主编；Blood 编委
中华血液学杂志主编（2012-2016）
中国抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员（2012-015）
“杰青”、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家
CD19、CD33 CAR-T主要研发者
白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效。
牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南
NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)。

参考文献

1. Blood Sci. 2024 Jun 20;6(3):e00196.
2. N Engl J Med 2022;386:1519-1531
3. Blood Adv. 2025 Jul 24:bloodadvances.2025016399.
4. Am J Hematol. 2024 Apr;99(4):615-624.
5.https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/approaches-assessment-overall-survival-oncology-clinical-trials
6. Blood. 2024 Aug 12: blood.2024025409
7. Blood Cancer J. 15, 139 (2025).
8. Blood Neoplasia 100152
9. CA Cancer J Clin. 2025;75(1):46-67. doi:10.3322/caac.21873.
10. Leuk Res.2025 Aug 7:157:107925.
11. 白血病·淋巴瘤,2023,32(11):641-646.

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