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黄刚教授：泽布替尼领衔无化疗方案，为TP53突变MCL患者锚定生存延续新希望

10月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见且无法治愈的B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，兼具生物学和临床异质性。MCL的异质性主要体现在遗传学特征差异所致的疗效和预后不佳上。具体而言，除特征性t(11;14)(q13;q32)易位外，MCL还存在其他遗传学改变，包括TP53、CDKN2A、ATM、MYC及NOTCH等基因异常。其中，TP53突变在新诊断的MCL患者中发生率约为10%~20%^[1]，是MCL最具临床意义的不良预后因素之一。

在MCL临床一线治疗的探索中，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的问世无疑是重要突破，其显著改善了初治MCL患者的治疗格局。然而，单药BTK抑制剂对TP53突变MCL患者的疗效仍有限。

当前研究证实，一代BTK抑制剂联合抗CD20单抗和BCL-2抑制剂，对存在TP53突变MCL患者展现出良好的疗效^[2]。相较一代BTK抑制剂，以泽布替尼为代表的新一代BTK抑制剂具有更高的BTK特异性，且脱靶毒性更低。BOVen研究评估了泽布替尼联合抗CD20单抗奥妥珠单抗和BCL-2抑制剂维奈克拉（BOVen）方案一线治疗TP53突变MCL的疗效和安全性^[3]。【肿瘤资讯】特邀汕头大学医学院附属粤北人民医院黄刚教授，对该项研究结果进行深入解析与点评，详情如下。

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跳出化疗“围城”：BOVen方案有望为高危TP53突变MCL患者辟新径

BOVen研究是一项多中心、开放标签、单臂Ⅱ期临床试验（NCT03824483），纳入经组织学确诊、且经NGS或PCR检测证实存在TP53突变的初治MCL成人患者。入组患者要求满足以下至少1项治疗启动指征，包括明显的全身症状、血细胞减少、有症状的脾肿大、进行性或有症状的淋巴结肿大，或存在具有临床意义的器官压迫或受累证据。

研究治疗以28天为1个周期，具体用药方案包括，泽布替尼第1周期第1天（C1D1）起口服给药，剂量为160mg，每日两次；奥妥珠单抗分别于C1D1、8、15及C2~8D1静脉给药，剂量为1000mg，每日一次；维奈克拉C3D1起口服给药，采用5周剂量递增方案（剂量为20mg~400mg，每日一次），之后维持400mg每日一次（图1）。

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图1.入组患者治疗方案示意图

该研究的总疗程至少为24个周期。若入组患者在第24周期后达到完全缓解（CR），且实现外周血及骨髓微小残留病（MRD）阴性（uMRD6；1×10-6灵敏度水平），则终止治疗。

研究的主要终点为2年无进展生存（PFS）率。若研究中至少11例患者经24周期治疗后无疾病进展，则可判定该治疗方案符合预期，并值得进一步探索。

96%ORR+72%2年PFS率：BOVen方案在TP53突变MCL中展现治疗潜力

截至2022年4月，该研究共纳入25例携带TP53突变的初治MCL成人患者，中位年龄68岁，男性患者占76%。除TP53突变外，20%的患者为母细胞样或多形性形态，52%的患者Ki-67≥30%，48%的患者伴17p缺失，68%的患者MIPI评分为高危，12%的患者为非淋巴结白血病样亚型。

在中位随访28.2个月时，意向性分析显示，该研究的最佳客观缓解率（ORR）为96%，CR率为88%。在C3D1时，即泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗2周期后，研究的ORR为88%，CR率为68%。随着治疗的推进，4例达部分代谢缓解及1例达疾病稳定的患者在加用维奈克拉后，分别于C7和C13转为代谢CR。

目前，研究的主要终点已达成。25例疗效可评估的患者中，18例患者在治疗开始后24个月无疾病进展。在随访期间，共有6例患者发生疾病进展，其中3例为早期进展（治疗12周期内），另外3例在完成24周期治疗后复发。研究的2年PFS率为72%，2年总生存（OS）率为76%，2年疾病特异性生存（DSS）率为91%（图2）。研究的中位PFS、DSS和OS均未达到。

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图2.入组患者生存情况

在24例外周血MRD状态可评估的患者中，C3、C13及治疗结束时，外周血uMRD5率分别为77%、95%、100%；uMRD6率分别为32%、84%、71%。

18例完成24周期治疗的患者全部达CR，其中17例患者的MRD状态可评估。在15例达到CR/uMRD并停药的患者中，11例患者达到uMRD6，并在中位随访5.8个月时仍处于缓解状态；4例患者达uMRD5。

另外，研究还发现，Ki-67、MIPI、TP53双等位失活及C3、C13的MRD状态，与入组患者的生存终点无显著相关性。

该研究中最常见的治疗相关不良反应（TRAE）包括腹泻（64%）、新型冠状病毒感染（56%）、中性粒细胞减少（32%）和输注相关反应（24%）。研究中≥3级TRAE主要为中性粒细胞减少（16%），无发热性中性粒细胞减少。48%的患者出现严重的AE，包括COVID-19感染、肺炎、房颤等。

此外，1例患者出现≥3级血小板减少，通过剂量调整得到缓解；1例患者因3级房颤停用泽布替尼；1例患者在奥妥珠单抗首次分次给药及泽布替尼首次给药后出现4级肿瘤溶解综合征（TLS），但该患者治疗前已存在自发性TLS、肾功能不全及肿瘤负荷高，且在维奈克拉剂量递增期间未再出现TLS。

综上，泽布替尼联合奥妥珠单抗和维奈克拉的BOVen方案在TP53突变MCL患者的一线治疗中表现出显著的疗效和良好的耐受性。

专家点评

黄刚教授

汕头大学医学院附属粤北人民医院

血液内科行政负责人
中国老年保健协会肿瘤免疫治疗专业委员会委员
广东省韶关市医师协会血液内科医师分会主任委员
广东省医师协会血液科医师分会常务委员
广东省医师协会血液科医师分会青年医师学组副组长
广东省精准医学应用学会精准免疫治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会干细胞及免疫细胞治疗分会副主任委员
广东省健康科普促进会血液分会副主任委员
广东省基层医药学会血液病学专业委员会常务委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会常务委员
广州抗癌协会罕见肿瘤专业委员会常务委员
广东省医师协会肿瘤重症专业委员会委员
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
广东省医学会血液病学分会委员
擅长于各种血液病，特别是恶性血液病（如急性、慢性白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤）的诊断与治疗以及恶性血液病的造血干细胞移植。
在国内外期刊发表论文 10 余篇，其中以第一作者或通讯作者在 EJMC、MJHID、JINT MED RES 等杂志发表 SCI论文6篇，主编血液病专著2部

黄刚教授点评：
MCL作为一种兼具临床与生物学异质性的B细胞非霍奇金淋巴瘤，其治疗一直是血液肿瘤领域的难点。而携带TP53突变的MCL患者，更是预后不良的高危人群。既往研究显示，即便采用含大剂量阿糖胞苷的诱导化疗序贯自体造血干细胞移植巩固治疗，TP53突变MCL患者的中位PFS仍不足1年^[4]，临床亟需更有效的治疗策略。在这一背景下，BOVen研究的结果无疑为该类患者的临床治疗带来了重要启示。

从疗效数据来看，BOVen方案在初治TP53突变MCL患者中展现出的抗肿瘤活性令人鼓舞。中位随访28.2个月时，该研究的最佳ORR达96%，CR率达88%，2年PFS率更是达到72%，这组疗效数据较历史化疗方案呈现出显著的改善趋势。值得注意的是，在治疗早期（C3D1），ORR达88%，CR率达68%，提示这一联合方案起效迅速，能够快速控制疾病进展。这对于肿瘤负荷较高、症状明显的MCL患者而言至关重要。后续加用维奈克拉后，部分初始未达CR的患者进一步转化为代谢CR，这进一步支持了三药联合的协同效应。

在MRD层面，BOVen方案治疗TP53突变MCL患者的深度缓解特征尤为突出。治疗结束时，该研究的外周血uMRD5率达100%，uMRD6率达71%，且11例达到uMRD6的患者在停药后中位随访5.8个月时仍维持缓解。这一结果不仅验证了MRD作为MCL预后评估标志物的价值，更支持了“MRD驱动的有限疗程”策略的可行性。对于需要长期治疗的MCL患者而言，基于MRD指导停药既能显著降低肿瘤复发风险，又能减少长期用药带来的毒副作用与治疗负担，体现了个体化治疗的精准理念。

安全性方面，BOVen方案治疗TP53突变MCL患者的耐受性与可控性同样值得肯定。该研究中最常见的TRAE为腹泻、中性粒细胞减少等，且多为1~2级，通过对症处理或剂量调整即可控制。在关键不良反应的控制上，新一代BTK抑制剂泽布替尼的应用显著降低了心脏毒性风险，研究中仅1例患者因3级房颤停药，这进一步体现出BOVen方案的安全性优势。

此外，该研究的TLS管理经验也给临床治疗带来启示。通过前期泽布替尼联合奥妥珠单抗的减瘤治疗，可有效降低后续维奈克拉启动时的TLS风险，为高危MCL患者的安全用药提供了实践参考。

总之，泽布替尼为基础的BOVen方案以其高缓解率、深缓解程度及良好的安全性，为TP53突变MCL患者提供了重要的新型一线治疗选择，其“无化疗”联合策略与MRD指导的有限疗程模式，也为淋巴瘤的精准治疗提供了新的参考。相信随着研究的深入，这一方案有望改变临床实践，让更多高危MCL患者获益。

参考文献

[1] Ferrero S, Rossi D, Rinaldi A, et al. KMT2D mutations and TP53 disruptions are poor prognostic biomarkers in mantle cell lymphoma receiving high-dose therapy: a FIL study. Haematologica. 2020;105(6):1604–1612.
[2] Le Gouill S, Morschhauser F, Chiron D, et al. Ibrutinib, obinutuzumab, and venetoclax in relapsed and untreated patients with mantle cell lymphoma: a phase 1/2 trial. Blood. 2021;137(7):877–887.
[3] Kumar A, Soumerai J, Abramson JS, et al. Zanubrutinib, obinutuzumab, and venetoclax for first-line treatment of mantle cell lymphoma with a TP53 mutation. Blood. 2025 Jan 30;145(5):497-507.
[4] Eskelund CW, Dahl C, Hansen JW, et al. TP53 mutations identify younger mantle cell lymphoma patients who do not benefit from intensive chemoimmunotherapy. Blood. 2017;130(17):1903–1910.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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