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肺“长”实“例” | 从真实世界病例看EGFR ex20ins NSCLC患者综合治疗模式下的长生存（＞7.5年）漫漫路

10月20日

来源：肿瘤资讯

EGFR ex20ins突变是NSCLC中第三常见的EGFR突变类型，约占EGFR突变的2%-5%，这类突变具有高度异质性¹；且由于EGFR ex20ins突变导致蛋白的药物结合口袋缩小，传统EGFR TKI难以有效结合，应答率极低²。目前，针对EGFR ex20ins NSCLC患者的治疗手段有限，传统治疗策略（如化疗、免疫方案）获益不足，mPFS仅3-5个月³，预后较差，亟需更为有效的治疗方案。本文来自江苏省肿瘤医院王丽教授，为大家分享一例晚期EGFR ex20ins患者诊疗病例；该患者自2017年不幸确诊，经多轮抗肿瘤治疗后病灶仍控制稳定；截至目前，患者总生存已超过91个月（7.5年）以上，供临床参考。

患者信息

患者：男性，64岁
主诉：无明显诱因出现胸闷，咳嗽，呼吸困难
现病史：

2017.08.10 外院胸部CT：左肺下叶近肺门处小结节密度影，考虑肺癌可能性大，左侧胸腔积液。
2017.10.25 我院穿刺病理：左下肺腺癌

既往病史：高血压、2型糖尿病
个人史：吸烟史20年，饮酒史20年

辅助检查

2017.10.25 液基细胞学TBS：腺癌
2017.10.25 全身骨扫描：左侧第6、7后肋骨病变
2017.11.03 基因检测结果报告示：EGFR A767delinsASVD第20外显子突变

治疗经过

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阶段1：培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗组合治疗，PFS接近19个月

2017.11.13给予培美曲塞0.9g +卡铂 0.5g，2周期后肿瘤评估SD，共治疗5周期，总体过程顺利。
2018.03.13 复查CT：同前比较，左肺病灶及胸膜转移，较前进一步退缩；其余变化不大。

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2018.03.14 给予培美曲塞0.9g+卡铂0.5g，治疗1周期。考虑毒副反应大，不耐受；给予培美曲塞0.9g+贝伐珠单抗0.5g，继续治疗5周期，并予唑来膦酸抑制骨破坏，复查CT提示SD。
2018.08.30 继续给予培美曲塞0.9g+贝伐珠单抗0.5g，治疗3周期，耐受良好。
2018.12.05 复查CT，与前比较，左下肺结节，较前变化不大；左肺门、纵隔见多发肿大，淋巴结较前大致相似；左侧胸膜增厚伴多发结节，较前相似；肝右叶下段小低密度灶较前变化不大；脑实质未见明显异常密度影，提示SD。
2018.12.06 给予培美曲塞0.9g +贝伐珠单抗0.5g治疗2周期后因鼻衄停用贝伐珠单抗。2019.01.30给予培美曲塞0.9g治疗1周期。2019.03.11复查CT，左下肺结节（1.68*2.3cm）较前增大。

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2019.03.14 给予培美曲塞0.9g 治疗周期，耐受良好。后复查CT，提示PD。

阶段2，多西他赛+奈达铂+贝伐珠单抗组合治疗，PFS接近20个月

2019.06.27 给予多西他赛0.12g+奈达铂0.12g，治疗1周期。根据患者要求，在此基础上继续联合贝伐珠单抗0.5g，治疗3周期。
2019.09.24 复查CT，与前比较，左下肺结节及左侧胸膜结节较前整体缩小；右肺及右侧叶间胸膜多发结节，部分结节较前略缩小，左锁骨上淋巴结较前略增大，左肺门、纵隔多发肿大淋巴结较前整体缩小；左侧心膈脚多发小淋巴结较前整体缩小；部分肋骨及L1椎体骨转移较前明显。

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2019.10.22 给予多西他赛0.12g+奈达铂0.12g+贝伐单抗0.5g，治疗1周期。
2019.11.18 复查CT，与前颅脑及胸腹CT比较，左下肺病灶较前相似，右肺及右侧叶间胸膜多发小结节，部分较前略缩小，左肺门，纵隔及左侧心膈角见多发肿大淋巴结教前整体缩小；左锁骨上淋巴结较前略增大；部分骨转移硬化较前稍明显。

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2019.11.20-2021.01.21 给予多西他赛0.12g+贝伐单抗0.5g治疗。期间复查CT，较前变化不大，总体顺利。
2021.01.UN 诉背部疼痛加剧，癌胚抗原8.67ng/ml增高，考虑PD，结合病情，参加埃万妥单抗临床试验。

阶段3，参加埃万妥单抗临床试验，PFS接近17个月

2021.03.04 患者接受JNJ6118686372（埃万妥单抗）方案进行治疗。输注首日出现输注相关反应（体现为面部潮红、血压升高），判断与研究药物肯定有关，采取降低输注速度，待症状恢复后继续完成输注。持续治疗至2022.07.07。期间复查CT，最佳评估为PR。
2021.04.15 胸腹CT示，与前比较，左下肺病灶较前变化不大，左侧锁骨上（1.33cm*1.54cm缩小至1.05cm*1.30cm）及纵膈、左肺门多发饱满及稍肿大淋巴结，部分较前稍缩小。余胸、腹部情况较前变化不大。

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2022.07.20复查CT，与前比较，盆腔积液较前减少，余胸腹部情况较前变化不大。
整个研究期间安全性总体耐受；相关不良事件体现为皮疹（面部、颈部和头部）AE，CTCAE 1级；室性心律失常，CTCAE 1级。无其余新增AE。
2022.07.27 全身骨扫描提示全身广泛骨转移，以左侧肋骨为著。

阶段4：白蛋白紫杉醇+卡铂+贝伐珠单抗组合治疗，PFS接近29个月

2022.08.04 给予地舒单抗抑制骨破坏，椎体转移灶及肋骨转移予局部放疗。
2022.08.17 给予白蛋白紫杉醇0.2g+贝伐珠单抗0.5g治疗2周期；2022.09.27给予白蛋白紫杉醇0.3g+卡铂0.4g+贝伐珠单抗0.5g，治疗5周期；2023.02.07给予白蛋白紫杉醇+贝伐珠单抗，治疗10周期。复查CT疗效评估SD。
2023.12.07给予白蛋白紫杉醇0.3g+贝伐珠单抗0.4g 治疗9周期。复查CT较前变化不大。
2024.09.19给予白蛋白紫杉醇治疗3周期，后PD。

阶段5：口服舒沃替尼，3月后因副反应停用

2025.1月口服舒沃替尼，至2025.04.20，因无法耐受副反应停用。

现阶段：培美曲塞+卡铂+贝伐珠单抗组合治疗

2025.05.23 给予培美曲塞0.8g+卡铂0.35g+贝伐珠单抗0.4g 治疗，至今。

王丽

主任医师

江苏省肿瘤医院内科
中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会常委
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专业委员会委员
江苏省研究型医院学会肺结节和肺癌MDT专业委员会委员
江苏省老年学学会慢性病专业委员会副主任委员
江苏省抗衰老学会中医养生与延缓衰老分会副主任委员
江苏省康复医学会远程康复专业委员会常委

专家点评

王丽教授：随着NSCLC精准诊疗的不断发展，EGFR exon20ins突变作为非经典突变逐渐被关注。其亚型繁多、异质性强，且肿瘤侵袭性强、易复发转移、死亡风险较EGFR经典突变高⁴，传统治疗方案的疗效并不令人满意。
该例患者诊断左下肺腺癌合并骨转移，携带EGFR ex20ins突变，常规EGFR TKI治疗效果欠佳，患者预后差。考虑到当时指南尚未单独列出EGFR ex20ins突变进行专门讨论，在靶向药物的选择上缺乏明确指导，对于这类患者的治疗策略，多参考无驱动基因晚期NSCLC的一线治疗，其中化疗及化疗联合方案为常用方案⁵。因此，该例患者确诊后先给予标准含铂双药化疗联合抗血管治疗。抗血管生成药物可以通过抑制肿瘤血管新生，改善肿瘤微环境和渗透性，改善血脑屏障增强颅内病灶控制，并延缓耐药⁶。在此例患者的前期治疗中，取得了出色的疗效。
虽然前线治疗取得很好的肿瘤控制，但遗憾的是最终无一例外，患者都会出现耐药。而对于EGFR ex20ins治疗更加棘手，在当时面临选择方案有限时，还要考虑患者自身因素，比如：身体功能、经济条件和思想负担等。幸运的是，当时院内正在开展针对EGFR ex20ins NSCLC的埃万妥单抗（EGFR/MET双特异性抗体）临床试验，在进一步为患者做相关检查及充分告知风险获益后，患者主动及配合参与治疗。埃万妥单抗可通过靶向胞外结构域不受激酶域突变所致构象变化影响，有效应对本身所致高度异质的突变亚型⁷；同时，抑制MET通路进一步延缓耐药⁸。在2021年5月已获FDA批准用于铂类化疗失败的EGFR ex20ins经治人群。从该病例中，再次体现了该药物的有效性，患者在经历多线治疗后，接受埃万妥单抗治疗依然取得了17个月的PFS。目前患者体征良好，仍在积极抗肿瘤治疗中。
回顾EGFR敏感突变、ALK突变、ROS1突变等NSCLC治疗发展史，驱动基因阳性NSCLC患者优先靶向治疗依然是趋势。目前，针对EGFR ex20ins患者一线治疗⁹，国内已获批埃万妥单抗联合化疗；后线治疗中包括舒沃替尼，已不再面临“有靶无药”的窘迫。随着其它在研药物的临床试验数据逐渐积累以及获批，EGFR ex20ins患者的治疗格局也将发生重大变化，其一线/后线的方案选择及治疗顺序等仍然是需要探讨的问题，相信未来随着EGFR ex20ins治疗药物的“排兵布阵”策略日益明确，将为患者提供更多的生存机会。

责任编辑：肿瘤资讯-Bear
排版编辑：肿瘤资讯-Lynn

10月20日

雨夜

钦州市中医医院 | 肿瘤内科

路漫漫其修远兮，吾将上下而求索