作为全球肺癌领域的顶级学术盛会，世界肺癌大会（WCLC）于2025年9月6日至9日在西班牙巴塞罗那举行，汇集了最新的临床研究成果与前沿科学发现。在众多议题中，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗进展持续引人关注。本次大会上，围绕ALK抑制剂的多项研究，系统性地勾勒出该领域的两大核心方向：一方面，通过长期随访数据、模型模拟到临床医生调研，进一步丰富指导一线治疗选择的循证医学证据；另一方面，则前瞻性地聚焦于一线治疗后，如何优化后续治疗序列及探索耐药机制这一挑战。这些研究共同描绘了ALK阳性NSCLC治疗从优化初始选择到规划全程管理的演进路径。【肿瘤资讯】特此整理相关研究要点，以飨读者。
摘要号P3.12.19
英文标题
Optimizing Treatment Sequencing to Maximize Survival in ALK+ Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: A Modeling Study
中文标题
优化治疗顺序以最大程度延长ALK阳性晚期NSCLC的生存：一项模型研究
第一作者
Hannah Le
背景
根据欧洲肿瘤内科学会（ESMO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）2024版指南推荐，阿来替尼、布格替尼或洛拉替尼等间变性淋巴瘤激酶抑制剂（ALKis）可作为ALK阳性晚期非小细胞肺癌（aNSCLC）的一线（1L）治疗选择。二线（2L）推荐方案包括洛拉替尼或化疗。新型ALK抑制剂如NVL-655目前正在研发中。目前缺乏头对头比较研究来指导不同ALKis序贯治疗方案的选择。此外，现有真实世界序列中治疗随访时间不足，难以得出明确结论。本研究通过建模方法评估推荐ALKis不同序贯策略的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益。
方法
基于ALK+ aNSCLC各线治疗的临床试验数据构建疾病状态模型。采用参数生存分析法拟合已发表的Kaplan-Meier曲线中的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据。假设患者在当前治疗方案出现疾病进展后立即转换至后续治疗，最多接受2种ALK抑制剂序贯治疗后转为化疗。采用曲线下面积（AUC）方法处理PFS的"长尾效应"，以估算所有治疗线的累计无进展生存年数。
结果
在总体人群中，洛拉替尼作为一线治疗的序贯方案展现出最长的总体无进展生存期（PFS），预测可达12.3年，较阿来替尼或布格替尼一线治疗可延长约5年无进展生存期（见表和图）。在基线无脑转移的患者中，洛拉替尼作为一线治疗的序贯方案预测最长可取得12.8年的累积PFS；在基线脑转移的患者中，洛拉替尼一线治疗序贯方案预测可取得最长10.7年的累积PFS。基于这些模型预测，无论患者在初诊时有无脑转移，一线使用洛拉替尼都将展现出生存优势。研究结果对PFS长期外推假设敏感。主要局限性在于：由于一线洛拉替尼治疗患者PFS显著延长，导致二线治疗的PFS特征数据有限。总生存期（OS）分析仍在进行中。
表.序贯治疗预测无进展生存期——总体人群
表.序贯治疗预测无进展生存期——基线无CNS转移人群
结论
基于现有证据和模型假设，与二代酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）相比，初始采用一线洛拉替尼治疗可能获得最长的无进展生存期（PFS）获益，且不受后续治疗方案影响。这突显了在治疗初始即选择具有最长PFS证据的一线治疗方案的重要性。
摘要号EP.12.10
英文标题
Clinical Investigators' (CIs) Preferences for First-Line Therapy of ALK-Positive Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer
中文标题
临床研究者对ALK阳性转移性非小细胞肺癌一线治疗的偏好
第一作者
Neil Love
背景
ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗是肿瘤领域靶向治疗的成功典范。然而，正如当前肿瘤学实践中普遍存在的现象，由于缺乏同类药物间的头对头比较研究，临床医生必须综合考量临床、生物学及实际因素来制定治疗决策。目前关于临床医生如何在六种已获批ALK抑制剂中进行选择的研究数据十分有限。
方法
2025年3月，20位来自美国及国际的临床研究者完成了一项关于ALK+转移性NSCLC（mNSCLC）一线治疗选择的调研，每个病例问题均设置一个或多个关键变量（如年龄、转移部位及范围、合并症、既往治疗史）。
结果
对于60岁无症状、PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为0且无合并症的ALK+ mNSCLC患者，80%的临床研究者首选洛拉替尼，20%选择阿来替尼。对于需要全脑放疗（WBRT）的多发双侧脑转移患者，洛拉替尼选择率达90%（vs 10%）。在不同合并症（高血压、糖尿病、焦虑/抑郁、心动过缓、慢性肾病/透析）患者中，ALK抑制剂选择存在差异，但洛拉替尼始终获得至少50%研究者的青睐（见表）。80岁无合并症患者的选择比例相当，阿来替尼与洛拉替尼各占50%。全球视角下，90%（18/20）的研究者认为洛拉替尼在ALK抑制剂中具有最优一线疗效，全部研究者均认可其最佳中枢神经系统活性。
结论
多数临床研究者倾向选择洛拉替尼作为ALK+mNSCLC一线治疗，这可能源于III期CROWN试验5年随访报告的突破性疗效。但高龄及特定基础疾病可能导致治疗策略调整。未来需进一步探索社区肿瘤科医生在此类情境下的临床决策模式。
摘要号P3.12.21
英文标题
Biomarker Analysis and Final Efficacy of Lorlatinib in Patients With ALK-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer
中文标题
ALK阳性晚期NSCLC患者中洛拉替尼的生物标志物分析与最终疗效
第一作者
Benjamin Solomon
背景
洛拉替尼是一种具有血脑屏障穿透性的第三代ALK和ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），获批用于ALK阳性晚期NSCLC患者治疗。在第二代ALK TKI治疗失败后接受洛拉替尼治疗的患者中，ALK突变被确定为潜在疗效预测标志物。为探索其他相关性因素，我们对关键 I/II 期研究（NCT01970865）中收集的样本进行了分析，评估 ALK 融合亚型和共突变情况，以预测洛拉替尼的临床疗效，并明确潜在的耐药机制。
方法
在洛拉替尼全球1/2期研究（NCT01970865）中前瞻性收集以下扩展队列（EXPs）患者的基线和治疗结束时的血浆样本（至少随访5年）：EXP1（初治）、EXP2-3A（既往克唑替尼±化疗）和EXP3B-5（≥1种既往ALK TKI±化疗）。采用Guardant360检测循环肿瘤DNA（ctDNA），分析ALK融合亚型、ALK突变状态及TP53突变状态与临床结局的相关性。同时采用新一代测序技术分析基线肿瘤组织样本。
结果
EXP1、EXP2-3A和EXP3B-5队列分别入组30例、59例和139例患者。可获得基线ctDNA样本的患者分别为28例、55例和129例。在EXP2-3A队列中，短型EML4-ALK融合变异体3（v3）患者的OS或72个月生存概率较长型变异体（v1和v2）患者更短，而EXP1和EXP3B-5队列中不同变异体类型的OS获益相似（表）。TP53突变在EXP1、EXP2-3A和EXP3B-5队列中均导致更短的OS或更低的72个月生存概率。肿瘤组织样本验证正在进行中。在具有配对ctDNA样本的患者中，EXP1队列未检出获得性ALK单突变或复合突变，但在EXP2-3A和EXP3B-5队列患者中检测到此类突变。
结论
经过至少5年随访证实，无论基于ctDNA的生物标志物状态分组如何，洛拉替尼在初治和经治ALK阳性晚期NSCLC患者中均具有显著抗肿瘤活性及持久OS获益。肿瘤组织分析的结果支持了通过ctDNA观察到的结果。初治患者的耐药机制不涉及ALK突变，而少数既往接受ALK TKI治疗的患者出现了新的单突变和复合突变。在既往接受过≥1线ALK TKI治疗（无论是否联合化疗）的患者中，也检测到了旁路激活的耐药机制。
摘要号P3.18.59
英文标题
Resistance Mechanisms and Sequential Therapies Following 1St Line Lorlatinib in ALK+ NSCLC: A Real-World Study (LORES CTONG2501)
中文标题
ALK阳性非小细胞肺癌一线洛拉替尼耐药机制与序贯治疗策略：一项真实世界研究（LORES CTONG2501）
第一作者
李子明
背景
非小细胞肺癌（NSCLC）中3%-7%的患者存在ALK基因重排，而ALK阳性NSCLC易发生脑转移，预后欠佳。洛拉替尼作为第三代ALK TKI，在一线治疗中显示出史无前例的无进展生存期（PFS）和颅内疗效，树立了肿瘤靶向治疗的新标杆，CROWN 研究有限的数据显示，接受洛拉替尼治疗的患者的ALK激酶结构域中未发现靶内突变。因此，需要大规模人群研究来进一步阐明一线洛拉替尼治疗以及后续治疗的潜在耐药机制，并为临床实践提供指导。
方法
本研究是一项多中心、前瞻性、观察性的真实世界研究，计划招募约100例接受一线洛拉替尼治疗后疾病进展的ALK阳性NSCLC成人患者。入组标准包括确诊的NSCLC、ALK基因重排和洛拉替尼治疗后疾病进展。排除曾接受其他ALK-TKI治疗或参与其他临床研究的患者。主要目标是探索一线洛拉替尼治疗ALK阳性局部晚期或转移性NSCLC患者的耐药机制。次要目标是在真实世界环境中，探索一线洛拉替尼治疗进展后的序贯治疗策略及其有效性。探索性目标是确定针对不同耐药机制的最佳序贯治疗策略，并探究这些耐药机制对患者后续治疗结局的影响。耐药机制分析将通过ctDNA和组织活检样本的NGS进行，必要时进行空间转录组测序。患者将随访24个月，研究将使用描述性统计和Kaplan-Meier曲线分析。
目前研究正在开展中，期待研究结果能为ALK阳性NSCLC的治疗提供新的见解。
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