在肺癌治疗的版图上，ALK 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）一直是个特殊的存在。这种占肺癌总数 3%-7% 的亚型，好发于年轻、不吸烟的人群，却因极易发生脑转移而让医生头疼。近日，一项覆盖全球 17 家机构的重磅研究为 III 期不可切除 ALK 阳性 NSCLC 患者带来了全新希望 ——在同步放化疗后采用 ALK 靶向药（TKI）巩固治疗，其疗效显著优于免疫药物 度伐利尤单抗和单纯观察，有望改写临床治疗指南。
困境中的探索：III 期 ALK 阳性肺癌的治疗困局
对于 III 期不可切除的 NSCLC 患者，国际指南推荐的标准方案是同步放化疗（cCRT）后使用度伐利尤单抗巩固治疗，这一方案源自著名的 PACIFIC 试验。但问题在于，PACIFIC 试验并未专门针对 ALK 阳性患者进行亚组分析。
临床医生们早已发现，ALK 阳性肺癌对免疫治疗的响应率远低于其他类型肺癌。研究显示，这类患者接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗的有效率不足 10%，远低于无驱动基因突变患者的 20%-30%。这就陷入了一个尴尬的境地：按照指南推荐使用度伐利尤单抗可能效果有限，但又缺乏更好的替代方案。
与此同时，ALK 靶向药在晚期患者中展现出惊人疗效。从第一代的克唑替尼到第三代的洛拉替尼，这些药物能将晚期患者的中位生存期从化疗时代的 1 年左右延长至 7 年以上。那么，将这些 “好药” 用于更早的 III 期患者，能否带来类似的突破？这正是这项跨国研究要解答的核心问题。
研究全貌：17 家机构 67 例患者的真实世界数据
这项回顾性研究汇总了 2015-2022 年间全球 17 家癌症中心的 67 例 III 期不可切除 ALK 阳性 NSCLC 患者数据。这些患者在接受同步放化疗后，分别采用了三种不同的巩固策略：
ALK TKI 组：15 例患者，其中 10 人使用阿来替尼，3 人用克唑替尼，1 人用洛拉替尼，1 人用布格替尼
度伐利尤单抗组：30 例患者，采用标准的 1 年免疫巩固治疗
观察组：22 例患者，仅随访观察未接受巩固治疗
三组患者的基线特征基本平衡，中位年龄 57 岁，女性占 58%，不吸烟者占 61%，符合 ALK 阳性肺癌的典型人群特征。唯一的显著差异在于种族分布，ALK TKI 组中亚洲患者占 40%，高于其他两组。
疗效显著提升：ALK TKI 让无进展生存期翻倍
研究的核心结果令人振奋。经过中位 15.7-64.8 个月的随访，三组的生存数据呈现出鲜明对比：
无进展生存期（rwPFS）
ALK TKI 组：中位 rwPFS 尚未达到（超过 22.7 个月），意味着超过一半的患者在 2 年时仍未出现疾病进展
度伐利尤单抗组：中位 rwPFS 为 11.3 个月
观察组：中位 rwPFS 仅 7.2 个月
统计分析显示，ALK TKI 组的疾病进展风险比度伐利尤单抗组降低 88%（HR=0.12），比观察组降低 96%（HR=0.04）。即使在白人患者亚组中，这一优势依然显著，证明疗效不受种族影响。
更值得注意的是，度伐利尤单抗组 57% 的患者在治疗期间就出现进展，而观察组 77% 的进展事件发生在同步放化疗后 1 年内。相比之下，ALK TKI 组仅 2 例患者出现进展，分别发生在治疗 22.7 和 33.6 个月后。
总生存期（OS）
ALK TKI 组：中位 OS 尚未达到，无一例患者死亡
度伐利尤单抗组：中位 OS 尚未达到，4 例（13%）患者死亡
观察组：中位 OS 为 70.6 个月，9 例（41%）患者死亡
ALK TKI 组和度伐利尤单抗组的 OS 均显著优于观察组（p 值分别为 0.04 和 0.03），两组间尚未观察到显著差异，可能与随访时间不足和死亡事件较少有关。
脑转移控制
ALK 阳性肺癌最令人担忧的就是脑转移风险，约 50% 的患者会出现颅内进展。但在这项研究中：
ALK TKI 组：无 1 例出现症状性脑转移，颅内无进展生存期（rwicPFS）尚未达到
度伐利尤单抗组和观察组：各有 6 例出现症状性脑转移
这得益于新一代 ALK TKI（如布格替尼、阿来替尼、洛拉替尼）出色的血脑屏障穿透能力，能够有效预防和控制脑转移。
安全性平衡：副作用可控，获益远超风险
在疗效显著提升的同时，ALK TKI 的安全性数据也令人放心：
任何级别的治疗相关不良事件（trAEs）：ALK TKI 组 53%，度伐利尤单抗组 37%
≥3 级严重 trAEs：ALK TKI 组 27%（4 例），度伐利尤单抗组 6.7%（2 例）
因毒性停药率：两组无统计学差异（p=0.09）
ALK TKI 组的主要副作用包括腹泻、肺炎和高胆红素血症，而度伐利尤单抗组则以疲劳、肺炎和甲状腺功能减退为主。值得注意的是，ALK TKI 组的治疗持续时间中位数达 24.7 个月，远超度伐利尤单抗组的 6.5 个月，更长的用药时间可能解释了稍高的不良反应发生率。
研究还发现，接受后续治疗的患者中，ALK TKI 组仅有 27% 需要进一步治疗，远低于度伐利尤单抗组的 80% 和观察组的 91%，说明前期有效的巩固治疗能减少后续治疗需求。
临床启示：III 期 ALK 阳性肺癌治疗应 “量体裁衣”
这项研究的意义重大，它首次在 III 期不可切除 ALK 阳性 NSCLC 患者中证明：
1. 靶向巩固优于免疫巩固：ALK TKI 的疗效显著超越当前指南推荐的度伐利尤单抗，应作为优先选择
2. 早期干预至关重要：观察组的糟糕表现证实，同步放化疗后不进行有效巩固治疗，大部分患者会在短期内进展
3. 脑转移预防是关键：ALK TKI 对颅内病灶的控制能力，解决了这一亚型肺癌的最大威胁
基于这些发现，临床医生可能需要重新考虑治疗策略：对于 III 期不可切除 ALK 阳性 NSCLC 患者，在同步放化疗后应尽早启动 ALK TKI 巩固治疗，而非默认使用度伐利尤单抗。至于用药持续时间，研究中多数患者采用 3 年或更长时间的持续治疗，具体应根据患者耐受性个体化调整。
研究局限与未来方向
尽管结果令人鼓舞，这项研究仍存在一些局限：
样本量较小（仅 67 例），可能影响统计效力
回顾性设计存在选择偏倚，如 ALK TKI 组患者可能身体状况更好
随访时间不一，ALK TKI 组中位随访仅 15.7 个月，可能低估长期疗效
ALK 检测方法和时机存在差异，可能影响结果一致性
未来需要开展前瞻性随机对照试验，进一步验证这些发现。
结语：精准医疗再下一城
从晚期到早期，从姑息到治愈，ALK 靶向药正在重塑肺癌治疗的格局。这项研究为 III 期不可切除 ALK 阳性 NSCLC 患者提供了明确的治疗方向 —— 在同步放化疗后采用 ALK TKI 巩固治疗，能显著延长无进展生存期，有效预防脑转移，且安全性可控。
随着更多临床证据的积累，我们有理由相信，III 期 ALK 阳性肺癌将不再是 “不可逾越的鸿沟”，而成为可以通过精准靶向治疗实现长期生存甚至治愈的疾病。对于患者而言，确诊后及时进行 ALK 检测，与医生充分沟通选择最优治疗方案，将是获得最佳预后的关键。
在肺癌个体化治疗的时代，每一个亚型的突破都在推动整体治疗水平的提升。ALK 阳性肺癌的这一进展，不仅惠及特定患者群体，更为其他驱动基因突变肺癌的研究提供了宝贵的借鉴经验。
Nassar AH, Jayakrishnan R, Feng J, et al. Consolidation ALK Tyrosine Kinase Inhibitors Versus Durvalumab or Observation After Chemoradiation in Unresectable Stage III ALK-Positive NSCLC. J Thorac Oncol. 2025;20(1):109-118. doi:10.1016/j.jtho.2024.09.1379
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