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血小板外泌体竟藏“促癌因子”!Cell Death Dis|血小板来源外泌体LINC00183借ENO1稳存,驱动结直肠癌进展

08月26日
来源:生物谷

结直肠癌作为全球高发的消化道恶性肿瘤,其发病率和死亡率分别位居第三和第二,严重威胁着人们的健康。早期患者5年生存率可达90%以上,但晚期患者不足25%,且约42%的Ⅱ、Ⅲ期患者会出现复发或转移,因此深入探究其进展机制并寻找有效的治疗靶点刻不容缓。

近期,发表在Cell Death Dis上的一项研究Platelet-derived exosomal LINC00183 facilitate colorectal cancer malignant progression driven by histone lactylation through stabilizing ENO1,揭示了血小板来源外泌体中的长链非编码RNA LINC00183在结直肠癌进展中的关键作用,为结直肠癌的诊断和治疗提供了新的思路。

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研究发现,结直肠癌患者血小板来源外泌体(PLT-Exos)中LINC00183的表达水平显著高于健康人群,且在结直肠癌组织中也存在高表达,其表达量与肿瘤分期进展及患者不良预后密切相关。通过实验验证,PLT-Exos可将LINC00183有效传递至结直肠癌细胞,进而促进细胞的增殖和侵袭能力。

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图 1:血小板来源外泌体LINC00183在结直肠癌中上调且具有临床意义

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图 2:LINC00183在体外和体内促进结直肠癌转移

进一步研究表明,LINC00183通过与烯醇化酶1(ENO1)直接相互作用发挥作用。具体而言,LINC00183的432-825 nt片段与ENO1的224-404氨基酸区域结合,掩盖了ENO1上的K262残基,从而阻止其通过泛素-蛋白酶体途径降解,稳定了ENO1的蛋白水平。ENO1作为糖酵解通路中的关键酶,其稳定性的增强可激活结直肠癌细胞的糖酵解过程,导致乳酸积累。

乳酸的积累会引发组蛋白H3K18的乳酸化修饰,这种表观遗传修饰可调控基因转录。研究通过CUT&Tag实验发现,H3K18乳酸化在生长分化因子15(GDF15)的启动子区域富集,从而上调GDF15的表达。GDF15作为一种癌基因,在结直肠癌组织中高表达,且与患者不良预后相关,其表达水平的升高会进一步促进结直肠癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

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图 3:LINC00183介导的H3K18乳酸化通过刺激GDF15表达促进结直肠癌进展

为了验证这一机制的临床意义,研究人员进行了动物实验。结果显示,敲低LINC00183可抑制结直肠癌在小鼠体内的生长和转移,而外泌体LINC00183可逆转这一抑制作用。此外,将抗血小板药物(氯吡格雷、丹参酮ⅡA)与FOLFIRI化疗方案联合使用,能显著减少肿瘤重量、降低乳酸含量、抑制血小板聚集及LINC00183的表达,同时降低H3K18乳酸化水平,改善小鼠的生存预后,这表明靶向血小板来源外泌体LINC00183可能成为结直肠癌治疗的新策略。

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图 4:抗血小板药物联合化疗在结直肠癌动物模型中的疗效评估

总的来说,这项研究揭示了血小板来源外泌体LINC00183通过稳定ENO1激活糖酵解,引发H3K18乳酸化修饰,进而上调GDF15表达,最终促进结直肠癌进展的全新机制。LINC00183不仅有望成为结直肠癌早期诊断、预后评估的潜在生物标志物,其相关调控通路也为结直肠癌的治疗提供了新的靶点。随着研究的深入,相信未来针对这一机制的靶向治疗将为结直肠癌患者带来更多福音,帮助他们更好地应对这一疾病带来的挑战,提高生活质量和生存率。


参考文献

Su G, Qian J, Wang Y, et al. Platelet-derived exosomal LINC00183 facilitate colorectal cancer malignant progression driven by histone lactylation through stabilizing ENO1. Cell Death Dis. 2025;16(1):593. Published 2025 Aug 7. doi:10.1038/s41419-025-07914-4


责任编辑:肿瘤资讯-Skye
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评论
08月26日
安顺龙
菏泽市中医医院 | 肿瘤内科
好好学习天天向上