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解码中国特色，共谋HR+年轻晚期乳腺癌患者管理

08月26日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤严重威胁着人类的健康^[1]，数据显示2022年全球新发病例约 230.9 万，死亡约 66.6 万^[2]。与欧美相比，我国乳腺癌存在特殊的流行病学特征，其年轻乳腺癌比例明显更高，患者整体发病年龄更低^[3]，这意味着大量患者处于绝经前状态，年轻乳腺癌患者无论生理还是心理均存在特殊性，从而带来了不同的临床诊疗挑战。

在中国，激素受体阳性（HR+）是临床最为常见的乳腺癌分子亚型^[4]。对于我国广大的绝经前HR+乳腺癌患者，迫切需要寻求内分泌治疗策略优化的突破。CDK4/6i的问世显著改变了HR+晚期乳腺癌的一线治疗格局，然而，众多上市的CDK4/6i中，仅瑞波西利开展了专门针对绝经前HR+乳腺癌患者这一特殊人群、且最终研究结果成功取得OS获益的研究，此外，瑞波西利还是为中国HR+晚期乳腺癌患者递上了理想答卷。

我国乳腺癌年轻化趋势突出，构成独特难题

近年来，我国乳腺癌发病特征呈现出一定变化趋势，其发病中位年龄较欧美国家提前5-10年^[3]。且其中绝经前乳腺癌患者占比逐渐升高，约60%的乳腺癌患者确诊于绝经前阶段^[4]。在乳腺癌的众多亚型中，HR+/HER2-乳腺癌最为常见，占所有乳腺癌的65%~70% ^[4]。

值得注意的是，与“年轻化”特征相伴而行的是其“高危性”。年轻乳腺癌患者的生物侵袭性普遍更强。临床研究显示，35岁以下女性乳腺癌患者的组织学三级比例、BRCA胚系突变比例、Ki-67≥30%高增殖表达以及脉管浸润的比例均高于年长组^[5]。高达60%的绝经前乳腺癌患者属于HR+亚型^[4]，内分泌治疗是HR+乳腺癌的标准治疗。因此，对于这部分肿瘤生物学行为独特的年轻HR+患者，亟需探讨更为优化的临床管理策略，且升级策略的核心在于内分泌治疗的优化。

此外，由于患者发病时年龄尚轻，有更多参与职场的机会和需求，承担的社会和家庭角色功能更多更复杂，因此该类患者对“治愈”要求更高。有研究显示，年轻患者生活质量明显更差，而该类患者对生活质量亦有更高预期，需在临床实践中加以关注。这些特征共同构成了中国年轻乳腺癌诊疗的"特殊难题集"，需要“中国化”思考。这就意味着，在追求疗效的同时，我们也应关注患者的生活质量，旨在实现生命延长与生活质量提升的双重目标。

CDK4/6i强势助力晚期一线内分泌治疗，瑞波西利表现亮眼

内分泌治疗作为HR+/HER-2-乳腺癌的重要治疗手段，其有效性常受到预先存在的内分泌抵抗以及治疗过程中获得的抵抗的限制。在此背景下，CDK4/6i的出现，为HR+/HER2-晚期乳腺癌的诊疗带来了显著变革。CDK4/6i通过抑制CDK4和CDK6激酶的活性，进而抑制肿瘤细胞增殖，同时还能抑制上游雌激素受体信号通路的表达，与内分泌治疗存在协同增效作用，有助于延缓和逆转内分泌耐药。目前，以CDK4/6i为代表的靶向药物联合内分泌治疗，已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌新型、有效且安全的治疗方案。

自首款CDK4/6抑制剂的问世开启了HR+晚期乳腺癌内分泌联合靶向治疗的新时代后，包括瑞波西利、阿贝西利、哌柏西利等在内的CDK4/6抑制剂深入该领域进行探索。然而，多年以来，CDK4/6抑制剂相关的临床研究主要围绕绝经后的患者人群展开，为了进一步探讨CDK4/6抑制剂对绝经前患者群体的获益，仅纳入绝经前/围绝经期乳腺癌患者的MONALEESA-7研究顺应而生，充分证实了瑞波西利对这一特殊群体的获益——MONALEESA-7研究的最终OS分析显示，接受瑞波西利联合内分泌治疗的患者，中位OS达到了58.7个月，相较于安慰剂组延长了10.7个月，降低了24%的死亡风险（HR=0.76，95% CI 0.61-0.96）^[6]。此外，瑞波西利联合内分泌治疗组对比安慰剂联合内分泌治疗组PFS显著获益，降低患者疾病进展或死亡风险达44.7%^[7]。

其中对于年龄＜40岁亚组，瑞波西利组的mPFS为29.7 个月（安慰剂组仅10.8个月），mOS为51.3个月（安慰剂组仅40.5 个月），进一步证实对于雌激素分泌更旺盛、复发风险更高的年轻乳腺癌患者，瑞波西利联合ET同样可显著降低患者复发风险，并带来超10月的OS获益^[6]。此外，MONALEESA-7 研究的事后分析显示，瑞波西利联合 ET 可有效抑制绝经前 HR+/HER2- 晚期乳腺癌的雌二醇水平，降低卵巢逃逸概率，改善生存预后^[8]。基于PFS及OS的双重获益，瑞波西利联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的一线优选治疗方案，获得NCCN乳腺癌指南的1类推荐。

并且，在亚洲人群中，瑞波西利联合治疗组PFS获益长达30.4个月，为对照组（仅11.0 个月）的近3倍，降低患者的疾病进展、复发或死亡风险达53%，并可有效改善患者的健康相关生活质量(HRQOL)^[6,7]。

小结

在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，超过半数为绝经前患者，这些患者肿瘤侵袭性更强，临床预后相对较差，同时对生活质量更为关注。因此，对于这类患者，治疗方案是否能兼顾疗效与生活质量非常关键。在疗效上，OS是衡量肿瘤药物疗效的金标准，OS统计学显著改善视为具有临床意义；并非所有PFS的统计学显著改善都能转化为OS的统计学显著改善。令人鼓舞的是，MONALEESA-7研究证实，CDK4/6抑制剂瑞波西利联合内分泌治疗，能够为绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来生存期延长和生活质量改善的双重获益。

参考文献

[1] 黄庆佳, 杨辞秋, 王坤. 2024年乳腺癌临床研究年度进展和展望. 循证医学. 2024;24(6):321-328.
[2] BRAY F, LAVERSANNE M, SUNG H, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mor- tality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Can- cer J Clin, 2024, 74(3): 229−263. doi: 10.3322/caac.21834.
[3]中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学会外科学分会乳腺外科学组. 中国年轻乳腺癌诊疗专家共识（2022）.中华医学杂志, 2023,103(6) : 387-403. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220907-01895.
[4]中国抗癌协会乳腺癌专业委员会. 中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识(2024年版). 中国癌症杂志. 2024;34(3):316-334.
[5] 龚畅,刘强. 《中国年轻乳腺癌诊疗专家共识 (2022)》解读.中国普通外科杂志,2023,32(11):1648-1656.-5
[6]Lu YS, et al. Clin Cancer Res. 2022;28(5):851-859.
[7] Tripathy D, wt al. Lancet Oncol. 2018 Jul;19(7):904-915.
[8] Estradiol suppression in premenopausal patients with hormone receptor-positive advanced breast cancer: MONALEESA-7 post-hoc analysis. 2024 ESMO ASIA P39.

审批码KI20052633

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-CYX