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【医施荟】IDH公开课第八期——薛胜利教授：IDH1突变血液肿瘤—靶向破局，生命有质

09月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

自1923年Otto Warburg教授提出瓦博格效应，揭示肿瘤细胞能量异常代谢特征以来，人类对癌症异常代谢的探索已历经百年^[1-2]。在血液肿瘤领域，IDH突变的发现为我们理解肿瘤的代谢调控提供了新的视角。随着对IDH突变机制的深入研究，以及国内首个IDH1抑制剂艾伏尼布的出现，IDH1突变急性髓系白血病（AML）诊疗领域燃起了新的希望之光。基于此，【肿瘤资讯】特别企划【IDH公开课】系列，旨在深入解析AML中的IDH突变难题，探讨艾伏尼布治疗的最新进展，探索精准诊疗新策略。

本期主题

AML是一种主要发生在老年人中的血液系统恶性肿瘤，中位诊断年龄为69岁^[3]，且5年生存率随年龄增长而显著降低^[4]。患者常出现疲劳、反复感染、出血等症状，严重影响了健康相关生活质量（HRQoL）^[5]。因此，在治疗过程中，如何平衡疗效与生活质量成为临床决策的关键挑战。此外，骨髓增生异常综合征（MDS）的中位诊断年龄为73~76岁^[6]，这一年龄段的患者往往伴有多种基础疾病，身体机能下降，对治疗的耐受性较差，亦凸显了老年髓系肿瘤患者群体对低毒性、高效能治疗方案的迫切需求。本期【IDH公开课】特别邀请到苏州大学附属第一医院薛胜利教授，围绕髓系恶性血液肿瘤的诊疗进展，深入探讨IDH1抑制剂在改善患者生存质量方面的突破性价值，为临床实践提供循证依据与个体化治疗策略。

MDS的输血依赖困境与IDH1抑制剂的临床突破

MDS的主要特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向AML转化^[7]。临床数据显示，>85%的MDS患者会出现贫血症状，超过一半的患者存在中性粒细胞减少，而超过三分之一的患者伴有中重度血小板减少^[8]。这种血细胞的异常减少导致患者对输血的高度依赖——在英美两国为主开展的真实世界研究中，高达78%的低危MDS和88%的高危MDS患者在过去12个月内接受过输血（图1）^[8]。

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图1. 低危MDS和高危MDS患者在过去12个月内的输血频率

而摆脱输血依赖（TI）可显著提高MDS患者总体生活质量，加拿大MDS-CAN前瞻性多中心登记项目对1120例患者的分析显示^[9]，输血依赖状态的改变对患者的总生存期（OS）和生活质量有显著影响。研究按照患者输血状态分为4组：从输血依赖（TD）转为TI（A组）、从TI转为TD（B组）、维持TD（C组）、维持TI（D组）。生存曲线表明，D组患者中位OS最优；其次是A组和B组，且中位OS相近；而C组最差。QOL评分则显示，A组患者整体生活质量显著改善，身体和社会功能评分呈改善趋势，而C组患者疲劳程度明显增加（图2）。

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图2. 各组患者的QOL评分

近年来，IDH1抑制剂的出现为MDS患者带来了新的治疗选择。IDH1突变在MDS中的发生率虽然较低，但在老年和高危人群中更为常见，且与疾病的进展和预后密切相关^[10]。艾伏尼布作为一种首创、口服、强效、靶向IDH1突变的小分子抑制剂，不仅在多项临床试验中已证实其可为IDH1突变MDS患者带来显著的临床获益，并且在改善血液学指标和降低输血依赖等方面也表现出色。在Ⅰ期AG120-C-001研究中^[11]，纳入了18例接受艾伏尼布治疗的IDH1突变复发/难治性（R/R）MDS患者。结果显示，中性粒细胞、血红蛋白、血小板等血常规指标随治疗周期逐步改善并长期维持稳定，60个月时任意一系血液学改善率达100%（图3）。

图3. IVO治疗IDH1突变R/R MDS患者，迅速恢复ANC至正常值并长期维持

在输血依赖改善方面，所有患者中，10例（83.3%）获得复合完全缓解（CRc）的患者获得或维持了TI，即使非CRc患者也有部分（3例；50%）实现TI。在基线时需要输注红细胞的7例患者中有5例（CRc，n=4；非CRc，n=1）转为TI ，基线时需要输注血小板的4例患者中有3例（CRc，n=1；非CRc，n2）获得TI。此外，红细胞和血小板获得TI的中位时间分别为2.79个月和1.9个月，中位TI持续时间无法估计（图4）。这些数据证实，艾伏尼布在改善IDH1突变MDS患者血液学指标和减少输血依赖方面具有显著的临床效益。

图4. 艾伏尼布治疗IDH1突变R/R MDS降低输血依赖性

综上所述，IDH1抑制剂在改善IDH1突变MDS患者的输血依赖状况和血液学指标方面表现出色，可进一步提升患者的临床获益和生活质量，充分展现了其在MDS治疗中的重要临床价值。

IDH1抑制剂在AML中的应用进展：疗效与生活质量的双重获益

伴有IDH1突变的AML患者治疗仍存在高度未被满足的临床需求，而IDH1抑制剂的应用为这一群体带来了新的治疗选择。在一项Ⅱ期关键研究中^[12-13]，Olutasidenib（一种IDH1突变选择性抑制剂）单药治疗153例R/R AML患者，41%的血小板输注依赖患者实现TI（持续≥56天），39%的红细胞输注依赖患者实现TI。所有患者的中位OS为11.6个月，获得完全缓解（CR）的患者中位OS尚未达到，表明IDH1抑制剂治疗IDH1突变R/R AML可改善输血依赖和生存期。

Ⅲ期AGILE研究的长期随访数据显示^[14-16]，在新诊断IDH1突变AML患者中，与安慰剂联合阿扎胞苷相比，艾伏尼布联合阿扎胞苷的中位OS显著较优：随访28.6个月时，艾伏尼布组的中位OS为29.3个月，安慰剂组为7.9个月（P<0.0001）。此外，艾伏尼布组中53.8%的基线输血依赖患者实现TI，显著高于对照组的17.1%（P=0.004），且治疗后患者的中性粒细胞水平快速上升，血小板和血红蛋白水平在治疗期间可恢复并保持稳定（图5）。

图5.艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗后的血液学指标变化情况

在安全性方面，艾伏尼布组并未显著增加血液学不良事件（如贫血、中性粒细胞减少、血小板减少）的发生率，且感染及肺炎的发生率更低，显示出良好的耐受性。此外，AGILE研究还对患者进行了生活质量评估^[17]，显示艾伏尼布组在整体健康状态、身体功能、社交功能、角色功能等方面的评分均优于对照组，同时食欲减退（P=0.012）、腹泻（P=0.033）等症状的改善更为明显，体现了疗效与生活质量提升的双重获益（图6）。

图6. 艾伏尼布联合阿扎胞苷治疗后的患者整体生活质量改善情况

总体而言，在IDH1突变AML患者中，IDH1抑制剂不仅能够改善患者的血液学指标和输血依赖状况，还能显著延长患者的生存期，并在治疗过程中展现出良好的耐受性与生活质量提升的双重优势，为AML的精准治疗带来了新的希望与突破。

总结与展望

髓系血液肿瘤由于血细胞分化异常导致无效造血，进而出现严重的血细胞减少，患者对输血依赖性高，进而对患者的生活质量、经济负担和预后均造成不良影响。IDH1抑制剂通过靶向IDH1突变，提升患者的生存获益，降低感染率和输血需求，同时提高其生活质量，展现出显著的临床效果。本次公开课中，薛胜利教授系统梳理了IDH1抑制剂在改善髓系血液肿瘤患者生存质量和治疗效果方面的突破性价值，为临床实践提供了重要的循证依据和个体化治疗策略。

未来，随着对IDH1突变机制的进一步探索与更多临床试验的开展，靶向治疗有望在更多血液肿瘤患者中发挥更大作用。同时，以患者为中心的药物研发理念将进一步推动治疗策略的优化。我们期待，在不久的将来，更多创新疗法能够涌现，为血液肿瘤患者带来更多的临床获益。

专家简介

薛胜利教授

苏州大学附属第一医院

医学博士，主任医师，教授，博士研究生导师

中国研究型医院学会细胞研究与治疗专业委员会副主任委员

江苏省医学会第十届血液学分会基层组副组长

中国康复医学会血液病专委会青年委员会第一届副主任委员

江苏省医学会第九届血液学分会青年委员会副主任委员

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会营养预防学组副组长

江苏省血液学分会造血干细胞移植学组委员

中国医药教育协会白血病分会委员

江苏省医学会罕见病学分会第二届委员

第三届中华中医药学会血液病分会常务委员

江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗专业委员会常务委员

参考文献：

[1]Nat Metab. 2023 Nov;5(11):1840-1843

[2]Oncol Lett. 2012 Dec;4(6):1151-1157

[3]SEER Cancer Stat Facts

[4]Rory MS,et al. Blood Rev. 2019 Jul:36:70-87. doi: 10.1016/j.blre.2019.04.005. Epub 2019 Apr 29.

[5]Curr Hematol Malig Rep . 2019

[6]中国老年骨髓增生异常性肿瘤诊断和治疗专家共识（2024版）

[7]中华血液学杂志,2019,40(2)：89-97.

[8]Oncol Ther. 2024 Sep 19. doi:10.1007/s40487-024-00303-5

[9]ASH annual meeting, poster 4583

[10]Haematologica. 2010 Oct;95(10):1668-74

[11]ASH annual meeting, poster 3226

[12]2024EHA,S144

[13]Neuro Oncol. 2023 Jan; 25(1): 146–156

[14] De Botton et al. ASCO 2023, P142

[15]Blood Adv . 2025 Jul 24:bloodadvances.2025016399. doi: 10.1182/bloodadvances.2025016399

[16] Montesinos P, et al. N Engl J Med. 2022;386(16):1519–31, Supplementary Appendix; Döhner H, et al. Poster presented at ASCO/EHA 2022

[17]N Engl J Med 2022;386:1519-1531

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责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-yu

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