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CD47抗体折戟AML战场:ENHANCE试验为何未能兑现早期希望?

08月15日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

急性髓系白血病(AML)是一种进展迅速且预后极差的血液系统恶性肿瘤,尤其在老年患者中,传统治疗手段的效果有限。近年来,免疫治疗为AML的治疗带来了新的希望。CD47抗体Magrolimab作为一种新型免疫治疗药物,通过阻断白血病细胞上的CD47蛋白,激活巨噬细胞吞噬恶性髓系细胞,理论上有望成为AML治疗的有力武器。然而,近期发表的ENHANCE-2和ENHANCE-3两项随机临床试验结果却显示,Magrolimab在新诊断AML患者中的治疗效果并未达到预期,引发了对这一治疗策略的重新思考。

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两项关键试验设计

ENHANCE-2试验是一项随机、开放标签的Ⅱ期临床试验,旨在评估Magrolimab联合阿扎胞苷在不适合接受强化疗的TP53突变型AML患者中的疗效。研究共纳入了120例患者,随机分为两组:一组接受Magrolimab联合阿扎胞苷治疗,另一组接受阿扎胞苷联合维奈克拉治疗。主要终点是完全缓解(CR)率和中位总生存期(OS)。

ENHANCE-3试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验,旨在评估Magrolimab联合阿扎胞苷和维奈克拉在不适合接受强化疗的新诊断AML患者中的疗效。研究共纳入了450例患者,随机分为两组:一组接受Magrolimab联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗,另一组接受安慰剂联合阿扎胞苷和维奈克拉治疗。主要终点同样是CR率和中位OS。

ENHANCE-2试验结果:

疗效未达预期:在TP53突变患者中,Magrolimab联合阿扎胞苷组的复合完全缓解(CRc)率仅为12.9%,中位OS为4.4个月;而阿扎胞苷联合维奈克拉组在不适合强化疗的患者中CRc率为43.3%,中位OS为6.6个月;在适合强化疗的患者中,Magrolimab组CRc率为22.2%,中位OS为7.3个月,而“7+3”化疗组则分别为44.0%和11.1个月。

安全性考量:尽管Magrolimab未显著增加严重不良事件,但感染及呼吸系统早期死亡率的上升,提示在虚弱患者群体中添加新药需谨慎。

ENHANCE-3试验结果:

生存期未改善:Magrolimab的加入并未显著延长中位OS(10.7个月 vs 安慰剂组14.1个月),且两组间缓解率相似。

毒性增加:Magrolimab组感染及呼吸系统早期死亡率上升,凸显了在不适合强化疗患者中添加第三种潜在血液毒性药物的风险。

亚组分析:

TP53野生型患者:尽管早期非随机试验中TP53野生型患者表现出较好疗效,但本次随机试验未能复制这一结果,提示小样本早期试验的局限性。

免疫微环境挑战:AML的复杂免疫微环境,包括CD47在红细胞上的表达导致的抗原沉没效应、促炎肿瘤微环境及CD47上调引起的免疫逃逸,可能限制了Magrolimab的单一疗效。

对Magrolimab的重新评估

ENHANCE-2和ENHANCE-3试验的结果表明,尽管Magrolimab在早期研究中显示出一定的抗白血病活性,但在随机临床试验中,其疗效并未达到预期。特别是在TP53突变型AML患者中,Magrolimab联合阿扎胞苷的疗效显著低于维奈克拉联合阿扎胞苷。此外,Magrolimab的加入还增加了治疗相关的毒性,尤其是在不适合接受强化疗的患者中。这提示我们,单一靶向CD47的免疫治疗策略可能不足以显著改变AML的病程。

未来研究方向

尽管Magrolimab在AML治疗中的效果未达预期,但ENHANCE试验仍为AML的研究提供了重要的参考数据。未来的研究可能需要探索更有效的联合治疗策略,例如结合其他免疫检查点抑制剂或靶向治疗药物,以增强抗白血病效果。此外,进一步优化治疗方案,如调整药物剂量和治疗时机,也可能有助于提高Magrolimab的疗效并减少毒性。

临床实践的意义

ENHANCE试验的结果提醒我们,在将新的治疗方法引入临床实践之前,必须通过严格的随机对照试验进行验证。尽管早期的非随机研究可能显示出令人鼓舞的结果,但这些结果在随机试验中可能无法重现。因此,临床医生在选择治疗方案时,应基于高质量的随机对照试验数据,谨慎评估新药物的疗效和安全性。

总之,Magrolimab在AML治疗中的探索之路虽然充满挑战,但也为我们提供了宝贵的经验。未来的研究需要在更广泛的患者群体中探索更有效的治疗策略,以期为AML患者带来更多的希望。
 

参考文献

Röllig C. Magrolimab and the tale of indigestible AML[J]. Blood, 2025, 146(5): 527-528.


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评论
08月17日
张婉君
蒙城县中医院 | 血液肿瘤科
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08月16日
陈州华
湘潭市第二人民医院 | 肿瘤科
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08月15日
雨夜
钦州市中医医院 | 肿瘤内科
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