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2025 WCLC 中国之声 | Meichen Li教授:脑脊液多组学分析揭示脑转移患者TKI耐药后的免疫抑制微环境

08月15日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Mini Oral

Session Title

MA03. New Advances in Circulating Biomarkers

摘要号

MA03.07

英文标题

Multi-Omic Analyses of CSF Reveal Genomic Instability and Suppressed Microenvironment After TKI Resistance in Patients With Brain Metastases

中文标题

脑脊液多组学分析揭示脑转移患者TKI耐药后的基因组不稳定性与免疫抑制微环境

讲者

Meichen Li, Ph.D

讲者机构

中山大学肿瘤防治中心

背景

表皮生长因子受体(EGFR)突变型非小细胞肺癌(NSCLC)伴脑转移患者对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗具有显著应答,但几乎所有患者最终都会产生耐药。然而TKI耐药后的治疗选择有限,且约50%患者的潜在耐药机制尚未明确,特别是脑转移患者。脑脊液(CSF)可作为液体活检检测脑部肿瘤。本研究基于脑脊液样本,探索脑转移患者TKI耐药前后遗传学特征及微环境的动态变化。

方法

研究者对164例EGFR突变型NSCLC伴脑转移患者的CSF样本(基线51例,TKI耐药后113例)进行425基因循环肿瘤DNA(ctDNA)靶向测序及单细胞RNA测序。

结果

CSF ctDNA基因组分析显示TKI耐药后肿瘤突变负荷(TMB)、瘤内异质性(ITH)及拷贝数变异(CNVs)水平显著升高,提示基因组不稳定性增强。耐药CSF中较高的TMB和ITH水平与脑转移患者不良预后相关。EGFR 21L858R突变或第三代TKI耐药患者中未明确耐药机制的发生率更高。CSF单细胞测序显示TKI耐药后巨噬细胞比例增加而T细胞比例降低。耐药CSF中的巨噬细胞呈现免疫抑制和脂代谢表型增强特征。研究者定义了一类脂质相关巨噬细胞亚群,命名为FABP5_M,在TKI耐药后显著增加,其可能受恶性上皮细胞分泌的内皮素-1(EDN1)调控。受体-配体相互作用分析表明FABP5_M可能通过LGALS9-HAVCR2轴与耗竭T细胞相互作用,促进免疫抑制微环境形成。特别值得注意的是,研究者在CSF中发现一组高表达CD44、HLDH1A1和BMI1的肿瘤干细胞样细胞,可能在TKI耐药后发展为软脑膜转移。

结论

本研究通过CSF测序系统揭示了TKI耐药后的基因组特征和肿瘤微环境重塑机制,为EGFR突变型NSCLC伴脑转移患者耐药后的靶向治疗提供了潜在策略。



责任编辑:肿瘤资讯-明小丽
排版编辑:肿瘤资讯-明小丽



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