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2025 WCLC中国之声 | DCBLD2高表达肿瘤源性视黄酸调控巨噬细胞驱动血管免疫抑制及免疫治疗耐药

08月14日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Oral

Session Title

OA14. Cancer Evolution and Drug Resistance

摘要号

OA14.02

英文标题

DCBLD2high Tumor-Derived Retinoic Acid Orchestrates Macrophages to Drive Vascular Immunosuppression and Immunotherapy Resistance

中文标题

DCBLD2高表达肿瘤源性视黄酸调控巨噬细胞驱动血管免疫抑制及免疫治疗耐药

讲者

Shangbiao Li, MD

讲者机构

Nanfang Hospital, Southern Medical University

背景

免疫治疗耐药是肺癌治疗中的关键挑战。虽然肿瘤血管生成日益被认为是肿瘤微环境(TME)免疫抑制的驱动因素,但血管重塑与免疫逃逸的分子机制仍不明确,且针对该互作的靶向治疗策略尚未实现临床转化。

方法

为鉴定肺癌中血管生成与免疫抑制的双重调控因子,我们对CPTAC和TCGA转录组数据进行了WGCNA网络分析。通过多组学技术(单细胞测序、空间蛋白质组学及批量RNA-seq)验证关键候选分子,明确其在塑造免疫抑制性TME中的作用。此外,建立免疫系统-肿瘤双人源化肺癌患者来源异种移植(PDX)模型,重现人类肿瘤-免疫-血管生态位,评估靶向该关键信号轴的治疗潜力。

结果

WGCNA分析鉴定DCBLD2为肺癌血管生成与免疫抑制的双重调控因子,在肿瘤细胞(TCs)及临床标本中显著高表达。小鼠肺癌移植瘤模型中,TCs的Dcbld2基因敲除显著抑制血管生成并增强免疫治疗应答。单细胞/空间分析显示SPP1high-TAMs优先聚集于DCBLD2+肿瘤周围,该现象由肿瘤源性视黄酸(RA)诱导。机制上,RA通过触发KAT2A介导的IGF2BP1乙酰化,阻止其蛋白酶体降解,从而稳定巨噬细胞中SPP1 mRNA。该翻译后修饰强化了IGF2BP1依赖性SPP1转录本稳定,形成以SPP1high-TAMs积聚和CD8+ T细胞排斥为特征的免疫抑制性TME。治疗学层面,RA信号通路药理学抑制在同源小鼠模型和人源化PDX系统中均显著延缓肿瘤进展,并与免疫检查点阻断产生协同效应,证实其作为克服免疫治疗耐药的联合策略具有转化潜力。

结论

靶向DCBLD2-RA信号通路可破坏免疫抑制性血管生态位,为重塑TME和恢复肺癌免疫治疗疗效提供双重策略。


责任编辑:肿瘤资讯-丹忱
排版编辑:肿瘤资讯-丹忱



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