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2025 WCLC | 基因组测序揭秘NSCLC一线免疫/化疗治疗反应相关的克隆进化

08月15日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯
Session Type

Mini Oral

Session Title

MA10. Longer Follow Up and New IO Combinations

摘要号

MA10.04

英文标题

Low-Pass Wgs Reveals Clonal Evolution of CNAs Associated With Response to the First-Line Immunotherapy or Chemoimmunotherapy in NSCLC Patients

中文标题

低深度全基因组测序揭示NSCLC患者一线免疫治疗或化疗免疫治疗反应相关的克隆进化

讲者

Marcin Nicos, Dr.

讲者机构

Medical University of Lublin

背景

近年来,一线免疫治疗已成为非小细胞肺癌(NSCLC)患者个体化治疗的重要手段。尽管通过规范的诊断流程筛选治疗适应症,但无论肿瘤细胞PD-L1表达水平如何,许多患者均对治疗无应答。这种现象可能与肿瘤异质性和时序性克隆进化差异有关。为揭示免疫治疗失败机制,研究者采用低深度全基因组测序(lp-WGS)技术,通过原发肿瘤(T)和纵向液体活检(LB)样本研究亚克隆拷贝数变异(CNAs)的动态演变。

方法

在治疗前采集T和LB1样本,随后在临床随访期间每2-3个月采集系列LB样本(LB2、LB3等)直至治疗结束。使用NextSeq 550测序仪(Illumina,美国)进行lp-WGS。采用R软件包inchorCNA分析亚克隆CNAs进化,GISTIC2.0定位显著性局灶体细胞CNAs。Wilcoxon配对检验P值<0.05视为具有统计学意义。本研究由波兰国家研发中心资助(LIDER/46/0237/L-12/20/NCBR/2021)。

结果

研究对128例患者(男性73例,女性55例;中位年龄67±8岁)的520份样本(93-T、128-LB1、89-LB2、55-LB3、41-LB4、33-LB5、25-LB6、21-LB7、15-LB8、9-LB9、9-LB10、5-LB11)进行浅层测序,其中48例接受帕博利珠单抗单药治疗,80例接受联合化疗(中位无进展生存期:3个月)。35例为长期应答者(PFS>12个月),93例为短期应答者(PFS≤12个月),包括治疗≤3个月55例、3-6个月19例、6-12个月19例。

亚克隆分析显示T与LB1存在显著差异,提示治疗前已存在克隆选择。长期应答者呈现亚克隆多样性渐进性减少(LB3/LB4、LB5/LB6),而短期应答者在首个观察期(LB1/LB2、LB3/LB4)即出现快速亚克隆更替,提示耐药克隆的早期选择。所有患者T和LB1样本均检出3q26扩增,与应答持续时间无关。长期应答者特有4q34缺失和12q14扩增,短期应答者则表现出更异质性的CNAs谱,包括3q24-28、8p11和19q12扩增或8p23、9p21缺失。长期应答者疾病进展时的LB样本显示持续存在的3q26扩增及新获得的8q22、6q16局灶性扩增或21q21缺失。

结论

本研究证实,lp-WGS可通过纵向液体活检揭示NSCLC患者帕博利珠单抗治疗响应的独特克隆进化轨迹。短期应答者可能在治疗前即存在耐药亚克隆,导致早期治疗周期内快速发生亚克隆更替;而长期应答者表现为亚克隆多样性逐步降低,提示肿瘤异质性被有效抑制,随后出现可能驱动继发耐药的新CNAs。3q26扩增在所有患者中的普遍存在,可能是NSCLC患者免疫治疗耐药的关键驱动因素。

责任编辑:肿瘤资讯-Yuno
排版编辑:肿瘤资讯-Yuno

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评论
08月15日
李朝辉
西安大兴医院 | 放疗科
好好学习天天向上向善