急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种源于淋巴祖细胞的恶性血液肿瘤。在过去数十年间，ALL的治疗取得了长足的进步，这主要得益于对疾病生物学特征的深入理解、高灵敏度可测量残留病（MRD）检测技术的应用以及创新疗法的涌现。这些突破性的进展，包括更强效的BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）以及靶向CD19和CD22白血病表面抗原的抗体药物，正在挑战传统高强度化疗模式，并有望在提高ALL治愈率的同时，减少患者对高强度化疗和异基因造血干细胞移植（HSCT）的依赖。
来自MD 安德森癌症研究中心的Hagop Kantarjian教授团队近期在The Lancet杂志上发表一篇关于ALL研究进展的综述。【肿瘤资讯】特将该综述的主要内容整理如下，以飨读者。
Q1：与儿童ALL相比，成人患者的预后究竟“差”在哪里？
ALL的全球发病率呈现增长趋势，2019年全球估计新增病例超过15万。自1990年以来，ALL的年龄标化发病率年均增长为1.61%。该病具有双峰型年龄分布特征，发病高峰分别在5岁和50岁左右，诊断时中位年龄为14岁。
基于既往的调查结果，成人ALL患者的预后普遍劣于儿童患者，这主要归因于成人患者中不良遗传亚型的患病率更高。在儿童ALL中，通过一系列的治疗，专科中心的治愈率可达80%~90%。然而，由于治疗的复杂性、毒性反应、治疗依从性差或放弃治疗等因素，全球范围内的儿童ALL治愈率仅接近60%~70%。
相比之下，成人ALL采用相似治疗方案的5年总生存（OS）率则显著降低，20~39岁患者约为60%，而60岁以上患者则低于20%~30%。即便是针对同一疾病亚型（如费城染色体[Ph]阳性ALL）或采用相同的治疗策略，儿童患者的治疗结局也持续优于成人患者。此外，年龄≥60岁的老年患者对高强度化疗的耐受性较差，常导致剂量削减、关键药物省略或治疗中断，进一步影响了预后。
Q2：儿童和成人ALL该如何治疗？
儿童ALL患者
在儿童ALL治疗领域，MRD指导的风险分层疗法已成功将患者的5年OS率提升至90%以上。同时，优化后的鞘内化疗方案成功替代了预防性颅脑放疗，将CNS复发率降至2%以下。
另外，新型药物的引入进一步改善了特定亚型儿童ALL患者的预后。对于Ph阳性ALL，TKI的加入显著改善了其治疗的疗效，并大幅减少了其对HSCT的需求。免疫治疗药物如双特异性T细胞衔接器（BiTE）贝林妥欧单抗以及抗体药物偶联物（ADC）奥加伊妥珠单抗，在新诊断和复发B细胞ALL（B-ALL）中均显示出卓越的疗效。而嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法进一步改善了复发/难治性儿童ALL患者的治疗结局，其可进一步提升患者的深度缓解率，并能有效治疗包括睾丸在内的髓外受累白血病。
成人ALL患者
成人ALL的治疗同样受到靶向疗法的影响，部分B-ALL患者的长期OS率目前可达到80%，Ph阳性ALL达到80-90%，T-ALL患者达到60-70%。另外，对于成人Ph阳性ALL，TKIs的问世使其从一种高度致死性疾病转变为可深度缓解的疾病。
对于Ph阴性B-ALL，在hyper-CVAD方案基础上增加利妥昔单抗、BiTE和ADC等药物，显著改善了其预后。针对耐受性差的老年患者，低强度的mini-hyper-CVD方案联合BiTE和ADC，使患者的5年OS率提升至46%。
T-ALL的治疗仍具挑战性，但以维奈克拉等药物为基础的改良后化疗方案已显示出治疗潜力。同时，靶向CD7的CAR-T细胞疗法亦在该类患者中取得了令人鼓舞的早期结果。
Q3：B-ALL还是T-ALL？该如何区分？
ALL的诊断需依据骨髓评估结果，包括形态学、免疫分型、细胞遗传学及分子学评估。其中形态学的诊断标准为骨髓中淋巴母细胞比例超过20%；而流式细胞术免疫分型则用于鉴定细胞表面标志物，用于区分约占病例80%的B-ALL和占20%的T-ALL。B淋巴母细胞通常表达CD19、CD22、CD79a或PAX5，而T淋巴母细胞则表达CD3、CD5、CD7等T系谱系标志物。
基于细胞遗传学和分子学改变的亚型分类对于指导ALL风险分层治疗至关重要。B-ALL中预后不良亚型包括低亚二倍体、KMT2A重排以及BCR::ABL1样ALL等。其中BCR::ABL1样ALL是一种基因组异质性亚型，其发病率随年龄增长而增加，在年轻成人（21-39岁）中高达25-30%。
在生物学层面，增强的基因组分析已识别出超过23种B-ALL亚型和17种T-ALL亚型。这些研究揭示了驱动各亚型发生发展的分子机制及协同基因组变异，并发现部分患者存在影响白血病易感性和治疗反应的胚系基因组变异。
在B-ALL中，已发现与发病风险相关的非编码区多态性，其通常位于造血转录因子和肿瘤抑制基因的位点上。而在T-ALL中，药物敏感性与其分化阶段相关，例如，早期T前体细胞ALL（ETP-ALL）等未成熟亚型表现出高BCL-2活性，对维奈克拉等BCL-2抑制剂敏感；而成熟亚型则表现出更高的BCL-XL和LCK活化，对达沙替尼等TKI药物敏感。
Q4：对于复发ALL患者，该如何管理？
CNS是ALL细胞的“庇护所”，若无有效预防措施，患者CNS复发率可高达75%。而通过鞘内注射化疗等预防措施可将CNS复发率降至10%以下。对于已出现CNS受累的ALL患者，采用标准全身化疗联合强化的鞘内治疗可使其获得与CNS阴性患者相当的生存结局。
另外，MRD的持续阳性是成人和儿童ALL中一个重要的不良预后因素。MRD检测方法包括多参数流式细胞术（MFC）、RT-PCR和二代测序（NGS）技术。NGS具有较高的灵敏度（可达1×10⁻⁶），NGS-MRD阴性与ALL患者极低的复发风险相关。对于MRD阳性的B-ALL患者，可考虑采用BiTE等药物进行清残，从而改善生存结局。
对于复发/难治性ALL，传统挽救性化疗之后患者的5年OS率不足10%。而靶向CD19和CD22的免疫疗法及CAR-T细胞疗法的问世和应用显著改善了B-ALL患者的挽救治疗结局。其中，BiTE和ADC的联合应用显示出协同抗白血病效应。在一项研究中，mini-hyper-CVD联合BiTE和ADC在复发B-ALL患者中总缓解率高达83%和3年OS率达到52%。
此外，皮下注射剂型的BiTE正在研发中，其便利性和高疗效可能对全球ALL的治疗产生深远影响。
总结
综上所述，ALL的诊疗已进入一个由分子分型、MRD监测和靶向/免疫疗法主导的新时代。ALL未来的治疗策略将聚焦于将多种靶向或免疫治疗整合，降低化疗强度并缩短治疗周期，以靶向药物组合取代高强度化疗，在高风险或MRD阳性患者的首次缓解期即应用CAR-T细胞疗法以及推行标准化的基于NGS的MRD监测以精确指导治疗调整等方面。这些策略有望进一步提高ALL的治愈率，并改善患者的长期生活质量。
排版编辑：Cherry
Kantarjian H, Pui C H, Jabbour E. Acute lymphocytic leukaemia[J]. The Lancet, 2025.
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