肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，而骨骼是其最主要的远处转移靶器官。肺癌骨转移是肿瘤进展至晚期的重要标志，其特征为原发性肺部恶性肿瘤细胞通过血行播散定植于骨组织。其临床后果表现为溶骨性或成骨性病变，并常伴有严重的骨相关事件（SREs），如病理性骨折及高钙血症等，这些事件显著增加了患者的致残率和死亡率。为深入探讨肺癌骨转移的治疗策略与前沿进展，【肿瘤资讯】特邀中山大学肿瘤防治中心洪少东教授，分享其在该领域的专业见解与临床经验。
中山大学肿瘤防治中心
广东省杰出青年基金获得者
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员
CSCO肺癌青委会委员
中国初级卫生保健基金会少见罕见突变肿瘤专委会 秘书长
广东省保健协会免疫治疗分会副主任委员
广东省胸部疾病学会肿瘤急危重症专委会副主任委员
第二届“人民好医生-金山茶花计划”肺癌领域优秀典范
CSCO “全国35位最具潜力青年肿瘤医生”
以第一/通讯作者身份在JCO、JAMA Oncology、Nature Communications、JITC（4篇）等杂志上发表学术论文。
通讯作者文章被第一作者论文被NCCN指南收录为1A类证据、“F1000 Prime”强烈推荐以及UpToDate临床顾问引用
主持国自然基金（3项）、广东省自然基金面上项目等
担任BMC medicine、Lung Cancer、Annals of Surgical Oncology等多个杂志审稿人
多学科综合治疗是基石，骨保护药物应用需尽早
肺癌居中国恶性肿瘤发病之首，骨骼是肺癌常见转移部位之一。骨转移也是肺癌的预后不良因素之一，严重影响患者的生活质量和总体预后。能否请您介绍一下目前肺癌骨转移的发病率如何？临床针对该类患者的治疗策略如何？
洪少东教授：骨转移会引发病理性骨折、高钙血症和脊髓压迫等一系列SREs，严重损害患者的生活质量并缩短其生存期。从流行病学角度看，肺癌骨转移的发生率相当高。在晚期肺癌患者中，约有30%-40%的患者会在病程中发生骨转移[1]。在不同病理类型中，肺腺癌患者发生骨转移的比例最高。解剖学上，肺癌骨转移的好发部位为脊柱和躯干骨近端，其中发生于脊柱者占50%，股骨占25%，肋骨和胸骨占12%[2]。
目前，针对肺癌骨转移的治疗已进入多学科综合治疗（MDT）时代。其核心目标在于缓解疼痛、预防或延缓SREs的发生、恢复功能、提高生活质量，并协同全身治疗以控制肿瘤进展，从而延长患者的生存期[3]。关键的治疗策略包括全身性抗肿瘤治疗、骨保护药物和局部对症治疗。其中，骨保护药物是预防和治疗SREs的基石性治疗。对于所有确诊肺癌骨转移的患者，若无明确禁忌症，均应尽早并长期使用。临床上常用的骨保护药物主要是双膦酸盐（如唑来膦酸）与RANKL抑制剂（如地舒单抗）。
协同增效，骨保护药物联合免疫治疗提升患者生存获益
正如您刚才所提到的，骨保护药物（如地舒单抗）是预防和治疗肺癌骨转移引起的SREs的核心药物。近年来，随着人们对这类药物作用机制的认识逐步加深，骨保护药物的应用策略是否得到了优化？
洪少东教授：目前，骨保护药物的应用策略的优化主要体现在以下两个核心层面：
1. 启动时机的优化
现行临床共识强调，一旦通过影像学或其他手段明确诊断肺癌骨转移，即应尽早启动骨保护药物治疗。其应用指征不应依赖于SREs的发生或临床症状的出现，而应作为预防SREs、保护骨骼健康的早期干预措施。
2. 与系统性抗肿瘤治疗的协同增效
骨保护药物已不再是单纯的对症支持治疗，而是与全身性治疗方案紧密结合，以期改善患者的总体预后。以免疫治疗为例，随着对免疫检查点抑制剂（ICI）作用机制理解的不断深入，ICI与骨保护药物的联合治疗策略已成为近年来的临床热点。
此前，由于骨转移病灶中存在独特的肿瘤微环境，骨转移患者接受ICI治疗的预后往往不佳。近期发表于Cancer Cell的一项研究[4]为破解这一临床困局提供了坚实的理论基础。该研究发现，骨桥蛋白（OPN）在细胞通讯中扮演关键角色，并可能促进骨转移患者对ICI产生原发性和获得性耐药。为克服这种耐药性，产生OPN的破骨细胞成为一个极具潜力的治疗靶点。基于此，临床上使用RANKL抑制剂（如地舒单抗）可与免疫治疗协同增效，因为它能靶向作用于破骨细胞成熟的上游，在阻断OPN主要来源的同时，有效保护骨骼。这一结论也得到了多项临床研究[5-7]的证实。
最新的一项地舒单抗联合ICI的临床试验结果[8]显示，与单纯ICI治疗组相比，地舒单抗联合ICI组的骨转移病灶缓解率（40.4% vs. 20.5%）、疾病控制率（67.3% vs. 38.7%）、总生存期（14.2 vs. 8.6个月）和真实世界无进展生存期（7.4 vs. 3.6个月）均显著更优。同时，两组间的免疫相关不良事件发生率无统计学差异。这进一步证明，地舒单抗与ICI联合治疗具有协同效应，可显著提高骨转移病灶的缓解率并改善患者预后，且不增加额外风险。
3. 骨保护药物全程管理策略的优化
当前的临床实践推荐对骨保护药物进行早期、规范且长期的应用。在整个治疗周期中，必须实施全面的管理计划，包括对患者进行持续的健康教育，以及对潜在不良反应的系统性预防与管理。尤其应关注药物相关的颌骨坏死（MRONJ），在启动骨保护药物治疗前须完成全面的口腔健康评估与必要的干预，并在治疗过程中对患者进行严密监测。
4. 强调早期风险评估与诊断在全程管理中的核心地位
对肺癌患者，尤其是高风险人群，应建立骨转移风险的早期预警与筛查机制。通过主动评估与精准诊断，力求避免骨转移的漏诊或延误诊断，从而先期介入，以最大程度地减轻骨转移对患者远期临床结局所造成的不良影响。
诊断技术革新，新型生物标志物与功能影像学前景可期
肺癌骨转移的早期诊断对于及时干预和改善预后至关重要。请问目前是否有新的生物标志物或影像学技术在肺癌骨转移的早期诊断和预测方面取得了突破性进展？这些新方法在临床实践中的应用前景如何？
洪少东教授：肺癌及其他实体瘤骨转移的早期诊断与预测正受益于新兴技术与生物标志物的发展，为临床早期干预创造了新的契机。
1. 新型生物标志物
随着分子生物学技术的发展，多种用于骨转移诊断和治疗监测的新型循环生物标志物被发现，主要分为基于蛋白质和基于细胞的两大类[9]。
● 基于蛋白质的生物标志物：包括骨转换标志物（BTMs），如I型胶原降解产物、抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）、RANKL/OPG比值、I型前胶原N端前肽（PINP）等，以及其他蛋白质标志物，如骨桥蛋白（OPN）。
● 基于细胞的生物标志物：包括循环肿瘤细胞（CTCs）、循环成骨谱系细胞（cOB）及其他髓系细胞。目前，一系列新兴的外周血循环生物标志物正处于研发阶段，主要涵盖循环肿瘤DNA（ctDNA）的甲基化分析、外泌体以及微小RNA（microRNAs）等分子标志物。
2. 影像学新进展
影像学检查是骨转移诊断的金标准。传统的放射性核素骨显像（BS）虽敏感性高但特异性较差。近年来，以正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）为代表的功能影像学技术取得了长足进步。
● 18F-FDG PET/CT：18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG）PET/CT通过检测病变组织的葡萄糖代谢活性来发现肿瘤，已广泛应用于多种肿瘤的分期、疗效评估和再分期。18F-FDG PET/CT在全身覆盖、再现性、多中心试验中的易用性、PFS/OS相关结局和既定缓解标准方面显示了一定的优势[10]。此外，18F-FDG PET/CT得出的肿瘤体积小于单独CT得出的肿瘤体积，这可以有效降低平均肺部放疗剂量[10]。对于肺癌等代谢活跃的肿瘤，18F-FDG PET/CT在诊断骨转移方面整体优于传统的MRI和BS[11]。
● ⁶⁸Ga-FAPI PET/CT：近年来，以⁶⁸Ga标记的成纤维细胞活化蛋白抑制剂（FAPI）作为示踪剂的PET/CT成像备受关注。多项研究[12, 13]证实，⁶⁸Ga-FAPI PET/CT在肿瘤显像方面性能优异，尤其是在骨转移的检测中，其检出率和示踪剂摄取水平均高于¹⁸F-FDG，在肺癌骨转移的检测中表现更佳。
● 人工智能：另外，人工智能（AI）技术与传统影像学检查的结合，正显著提高肺癌骨转移的诊断效能。例如，中山大学肿瘤防治中心影像科已成功开发一个基于CT平扫影像的AI诊断模型[14]，该模型能够高效鉴别骨转移与良性骨病灶，其准确性经证实已优于资深放射科医师。该技术的应用前景在于实现肺癌骨转移的早期精准诊断，为临床提供更可靠的决策支持。
MDT引领个体化诊疗，综合管理模式铸就未来趋势
随着精准医疗时代的到来，您认为如何才能更好地实现肺癌骨转移的个体化诊疗？展望未来，您认为肺癌骨转移将会有怎样的发展趋势？
洪少东教授：肺癌骨转移的治疗需遵循MDT模式来制定个体化方案。MDT团队通常包括肿瘤科医生、外科医生、放疗科医生、骨科医生及疼痛管理专家等，通过综合评估患者的病情、身体状况和肿瘤分子特征等多方面因素，制定出最合适的治疗方案，以期提高疗效并改善患者生活质量。
展望未来，随着医学研究的不断深入，肺癌骨转移的治疗前景将更加广阔。一方面，新的全身治疗药物和方案有望进一步提升疗效，延长患者生存期。另一方面，未来骨保护药物的研发将聚焦于新靶点验证与创新联合治疗策略的开发。这不仅包括例如ICI联合地舒单抗的新型联合治疗模式的开发，也包括开发兼具骨保护与疼痛管理双重作用的新型药物，例如可同时靶向骨骼及疼痛相关通路的双特异性抗体，为患者提供一体化的骨健康解决方案。此外，MDT模式将更加成熟和完善，通过整合各专业领域的最新研究成果与临床经验，为肺癌骨转移患者制定更为精准、个性化的综合治疗方案，从而进一步改善患者的生活质量和预后。
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