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【医施荟】IDH公开课第六期——王迎教授：解锁IDH突变预后密码，开启精准治疗新篇章

07月25日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

自1923年Otto Warburg教授提出瓦博格效应，揭示肿瘤细胞能量异常代谢特征以来，人类对癌症异常代谢的探索已历经百年^[1-2]。在血液肿瘤领域，IDH突变的发现为我们理解肿瘤的代谢调控提供了新的视角。随着对IDH突变机制的深入研究，以及国内首个IDH1抑制剂艾伏尼布的出现，IDH1突变急性髓系白血病（AML）诊疗领域燃起了新的希望之光。基于此，【肿瘤资讯】特别企划【IDH公开课】系列，旨在深入解析AML中的IDH突变难题，探讨艾伏尼布治疗的最新进展，探索精准诊疗新策略。

本期主题

AML是一种常见的高度异质的血液系统恶性肿瘤，不良基因突变是影响AML预后的重要因素。其中，IDH突变是AML患者中常见的基因突变类型，以IDH1、IDH2亚型较为常见^[3]。IDH突变在肿瘤的发生发展中具有重要作用，但其与患者预后的关系尚存争议^[4-5]。本期【IDH公开课】特别邀请到中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王迎教授，从基础到临床全面剖析IDH突变在血液肿瘤中的致病机制、预后影响，为临床医生提供系统性的诊疗思路。

IDH突变促进AML的发生，且与不良预后相关

IDH是三羧酸循环中催化异柠檬酸（Isocitrate）氧化脱羧为α-酮戊二酸（α-KG）的代谢酶。在哺乳动物组织中存在三种IDH亚型：IDH1、IDH2突变与肿瘤的发生和发展有密切的关系，但IDH3突变并不常见^[6-9]。编码IDH的基因突变后，IDH突变体将α-KG催化生成2-羟基戊二酸（2-HG），2-HG与α-KG具有类似结构，可竞争性地抑制α-KG依赖性酶，进而导致DNA和组蛋白高度甲基化，使原始细胞分化受阻并无节制增殖，促进AML发生^[10-12]。除AML外，IDH突变亦可发生于骨髓增生异常综合征（MDS）、骨髓瘤、淋巴瘤等多种恶性血液疾病中^[13]。

一项Meta分析显示^[14]，与TET2、ASXL1和EZH2突变相比，DNMT3A和IDH基因突变与AML转化风险相关[IDH突变风险比（HR）2.92；P=0.02]。横断面分析显示^[15]，IDH1和IDH2突变从低风险疾病到高风险疾病的发生率增高，提示它们在AML疾病进展中起作用。

临床数据显示，与IDH野生型患者相比，IDH突变AML患者具有更高的疾病负荷。例如，一项纳入826例AML患者的研究发现^[16]，IDH突变患者的骨髓原始细胞比例显著更高（60% vs 41%，P<0.0005），外周血原始细胞比例也明显升高（30% vs 14%，P<0.0005）。此外，IDH突变患者更有可能具有中等风险的细胞遗传学异常（P<0.0005）（表1）。2024年ASH年会发布的一项回顾性研究（Poster 1493）表明^[17]，与IDH野生型相比，IDH突变新诊断AML患者在诱导化疗期间更容易发生临床肺炎、可能的真菌性肺炎（PNA）和死于肺部并发症（图1）。

表1. IDH突变AML的临床特征

图1.诱导化疗期间的临床结局: 野生型IDH患者对比IDH突变患者

2024年ASH年会发布的另一项研究（Poster 4334）中^[18]，通过NGS或Sanger测序筛选了462例AML患者，其中IDH突变患者为100例，评估了allo-HSCT前后IDH突变MRD阳性与AML患者预后的相关性。结果显示，allo-HSCT后，基于IDH突变的MRD可靠地预测了AML患者的复发，且不逊于基于NPM1突变的MRD监测。allo-HSCT后第1年内检测到≥1个样本MRD阳性的IDH突变患者，累积复发率（CIR）显著更高，总生存期（OS）更短（图2）。该研究表明allo-HSCT后基于IDH突变的MRD阳性与AML复发具有显著的相关性。

图2. 移植前后基于IDH突变的MRD与AML患者CIR和OS的相关性

总体而言，这些发现强调了IDH突变在AML发生和发展中的关键作用，为临床精准治疗提供了重要的靶点和预后标志物。

IDH1与IDH2突变患者的预后存在显著差异

尽管IDH1和IDH2突变在分子机制上相似，但越来越多的证据表明这两种突变对AML预后的影响存在明显差异。既往一项Meta分析显示^[19-20]，在强化疗±造血干细胞移植（HSCT）的治疗背景下，IDH1&2组合分析时，突变不影响OS和无事件生存期（EFS），而IDH1突变单独分析时，OS和EFS更差（图3）。

图3. 强化疗±HSCT治疗背景下IDH1/2突变预后存在差异

在非强化治疗背景下，这种差异同样存在。一项真实世界研究纳入了2376例新诊断AML患者^[21]，其中871例接受非强化治疗。结果显示，IDH2突变患者的中位OS达到30.1个月，显著优于IDH1突变患者的14.6个月。值得注意的是，与野生型相比，IDH2突变反而显示出生存优势（HR=0.62），而IDH1突变则与不良预后相关（表2）。

表2. IDH1/2突变与野生型非强化治疗患者的中位OS

在VIALE-A研究中^[22]，对于接受维奈克拉联合阿扎胞苷治疗的不适合强化化疗的初治AML患者，中位随访43.2个月时，IDH1突变患者的中位OS为10.2个月，而IDH2突变患者的中位OS达到27.5个月（图4）。这进一步证实了IDH1突变与IDH2突变在AML患者中的预后差异。

图4. VIALE-A研究中IDH1突变和IDH2突变患者OS有显著性差异

近年来，靶向药物的出现，尤其是国内首个IDH1抑制剂艾伏尼布，具有独特作用机制，为IDH1突变AML患者提供了新的治疗选择，基于艾伏尼布的联合方案更是显著提升了此类患者的生存获益。

IDH1突变也是MDS患者的不良预后因素

除了AML，IDH1突变在MDS中也具有重要的预后意义。流行病学数据显示，IDH1突变在MDS中的发生率约为3.42%~12.27%^[23]，不同报道中我国MDS患者的IDH1突变发生率为1.73%~5.56%^[24-27],且随着年龄增长和疾病危险度升高而增加。IDH1突变MDS患者也具有独特的临床特征，这类人群往往具有更高的输血依赖性和中性粒细胞减少症的风险^[28-29]。

在疾病转化方面，多项研究表明IDH1突变可显著增加MDS向AML转化的风险。一项回顾性研究分析了2378例IDH1突变MDS患者^[30]，旨在比较IDH1突变型和野生型患者的预后情况。与野生型患者相比，伴有IDH1突变的低危MDS患者的AML转化率较高（27% vs 11%）且无白血病生存期（LFS）较差（NR vs 92个月）。值得注意的是，在IDH1突变高危MDS患者中，去甲基化药物（HMA）治疗失败后使用IDH1抑制剂显著提高了IDH1突变患者的生存期（28.6个月 vs 5.1个月）（图5）。这些数据不仅提供了HMA治疗失败后IDH1突变高危MDS的治疗策略，也为在白血病转化率高的低危MDS中靶向IDH1突变提供了依据。

图5. 伴有IDH1突变的低危MDS患者，AML转化率更高

一项Meta分析纳入1782例MDS患者^[31]，结果显示，IDH1突变患者的OS和LFS均低于野生型患者（OS的HR值为2.21，95% CI: 1.45-3.38；LFS的HR值为2.65，95% CI: 1.53-4.59）。这进一步证实了IDH1突变是MDS患者OS和LFS的不利预后因素。

总结与展望

IDH突变作为血液肿瘤的关键驱动因素，通过代谢-表观遗传交叉调控网络促进恶性转化。近年来，已经有多项研究表明IDH突变AML/MDS患者的疾病负荷更重、生存期更短、复发风险更高。无论是大型Meta分析还是真实世界研究数据均报道了IDH1和IDH2突变患者的预后结局不同，而IDH1突变患者往往有更差的OS和EFS结局。因此，在临床实践中，需要充分认识IDH1和IDH2突变的异质性，包括疾病特征、预后影响和治疗反应的差异。

王迎教授在本次公开课中的分享，深入剖析了IDH突变在AML和MDS中的致病机制、预后影响差异，为临床医生提供了系统性的诊疗思路。她的讲解不仅揭示了IDH突变在血液肿瘤中的复杂作用，还强调了精准检测和靶向治疗的重要性，为未来的研究和临床实践指明了方向。

专家简介

王迎教授

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）免疫细胞治疗中心主任

主任医师，医学博士、博士生导师

津门医学英才、全国卫生健康系统先进工作者

中国临床肿瘤学会（CSCO）白血病专家委员会常委兼秘书长

中国血液病专科联盟白血病免疫细胞治疗协作组组长

中国抗癌协会第六届血液肿瘤专委会常委

中国医药教育协会白血病分会常委

中国细胞生物学学会细胞与基因治疗分会委员

中国康复医学会血液病康复专委会委员

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会委员

中华医学会血液学分会第十一届委员会实验诊断学组委员

天津市血液与再生医学学会理事会理事成员

《中华血液学杂志》、《白血病•淋巴瘤》杂志编委

美国Emory大学Winship肿瘤研究所博士后

主要从事白血病、免疫细胞治疗的临床和基础研究工作

参考文献：

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