首页 > 文章详情

肖毅教授：泽布替尼联合方案治疗B细胞淋巴瘤展现高缓解率

11月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

B细胞受体（BCR）信号通路在多种B细胞恶性肿瘤的发病机制中起关键作用。BTK和PI3Kδ是与BCR信号通路相关的激酶，对B细胞的激活、增殖和存活至关重要，信号通路的丧失将导致显著的B细胞功能缺陷。此外，来自趋化因子受体CXCR4/5和黏附分子的BTK和PI3Kδ信号通路，对于恶性B细胞在肿瘤微环境中的黏附、迁移和滞留也至关重要。临床前研究表明，同时干扰BTK和PI3K信号通路可对恶性B细胞生长、存活和迁移所需的关键生物学过程产生协同抑制作用，从而实现协同抗肿瘤效应。然而，此前尝试同时应用BTK与PI3Kδ抑制剂的研究常因毒性问题受限。由于Zandelisib和泽布替尼分别是具有良好安全性特征的高度选择性PI3Kδ和BTK抑制剂，一项研究评估了两者联合用于B细胞恶性肿瘤患者的疗效和安全性。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院肖毅教授对这项研究进行解读，详情如下。

PI3Kδ与BTK双靶治疗B细胞恶性肿瘤显成效

Zandelisib是一种PI3Kδ抑制剂，具有良好的肿瘤组织分布、纳摩尔级活性、对δ亚型的高度选择性以及持久的靶点结合能力。这些特性使其可采用间歇性给药（ID），在治疗间歇期实现调节性T细胞（Treg）的再生，从而减少连续每日给药所导致的免疫相关毒性。根据经验，选择每28天周期中连续给药7天的间歇性方案，可以确保有超过14天的血浆药物浓度低于可检测水平，促进Treg再生。

在一项纳入121例接受过≥2线治疗失败的滤泡性淋巴瘤（FL）患者的zandelisib间歇性给药Ⅱ期研究中，总缓解率（ORR）为73%，完全缓解率（CR）为38%，缓解持续时间（DOR）中位为16.4个月，且相关严重毒性发生率相对较低。

泽布替尼是一种高度选择性、强效且不可逆的BTK抑制剂，具有良好的口服生物利用度，设计上旨在实现最大药物暴露的同时最小化对非靶向激酶（如表皮生长因子受体、IL-2诱导性激酶和Src家族激酶）的抑制作用。在一项针对86例复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）患者的Ⅱ期研究中，泽布替尼的总缓解率为85%，PET评估的完全缓解率为68.6%。在一项涵盖多种B细胞恶性肿瘤的全球Ⅰ/Ⅱ期研究中，泽布替尼在32例R/R MCL患者中实现84%的ORR和25%的CR率，在33例R/R FL患者中ORR为36.4%，CR率为18.2%。

当前这项Ⅰ期研究（NCT02914938）包括R/R B细胞恶性肿瘤患者（n=20）的剂量探索阶段，以及滤泡性淋巴瘤（FL；n=31）和套细胞淋巴瘤（MCL；n=19）两个疾病特异性扩展队列。推荐的Ⅱ期剂量为：zandelisib（60 mg）于第1至第7天口服联合泽布替尼（80 mg）每日两次，连续28天为一周期。

分析结果显示，在所有受试者中，最常见的不良事件（AE；所有级别/3-4级）包括中性粒细胞减少症（35%/24%）、腹泻（33%/2%）、血小板减少症（32%/8%）、贫血（27%/8%）、肌酐升高（25%/0%）、瘀斑（21%/0%）、疲劳（21%/2%）、恶心（21%/2%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（24%/6%）。有3名患者因不良事件停止治疗。

总体缓解率为滤泡性淋巴瘤87%（CR为33%），套细胞淋巴瘤74%（CR为47%）。两组的中位缓解持续时间和无进展生存期（PFS）均未达到。估计1年PFS为滤泡性淋巴瘤72.3%（95% CI，51.9-85.1），套细胞淋巴瘤56.3%（95% CI，28.9-76.7）（中位随访时间分别为16.5个月和10.9个月）。总体而言，Zandelisib联合泽布替尼显示出较高的响应率，且与单药治疗相比无明显增加的毒性。

专家点评

肖毅

医学博士，主任医师，博士生导师，高教专业技术三级岗位

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学会血液学分会委员
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市医学会第八届委员会常务委员
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员
目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文280余篇，其中90余篇发表在国际学术期刊。主编专著2部。获得33项授权专利，其中国际发明专利10项。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项；获中国发明创业成果二等奖1项，湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家。

肖毅教授：在B细胞恶性肿瘤治疗领域，BTK和PI3Kδ通路作为驱动疾病进展的核心信号网络，其联合靶向长期以来被认为具有协同抑制潜力，但始终受限于毒性问题。这项Ⅰ期研究以Zandelisib和泽布替尼两款高度选择性且安全性良好的靶向药为基础，成功验证了“间歇给药+双靶阻断”的可行性。数据显示，无论在滤泡性淋巴瘤还是套细胞淋巴瘤患者中，联合方案均实现了令人鼓舞的缓解率和持续的PFS，且未见明显毒性叠加，提示该联合策略在既往治疗失败患者中具备可持续推进的临床价值。特别值得关注的是，Zandelisib独特的间歇给药机制在缓解免疫相关毒性方面展现出独特优势，为PI3K类药物的合理应用拓宽了边界。未来，该组合有望成为B细胞淋巴瘤患者特别是复发/难治人群中的一项新选择。

参考文献

Soumerai, J. D., Diefenbach, C. S., Jagadeesh, D., et al. (2024). Safety and efficacy of zandelisib plus zanubrutinib in previously treated follicular and mantle cell lymphomas. British journal of haematology, 204(5), 1762-1770.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静

11月11日

马国栋

莒南县人民医院 | 肿瘤内科

BTK和PI3Kδ是与BCR信号通路相关的激酶，对B细胞的激活、增殖和存活至关重要，信号通路的丧失将导致显著的B细胞功能缺陷。