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【35under35】韩雪博士:阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合或不联合TACE一线治疗晚期肝细胞癌的国际多中心真实世界研究

07月03日
作者:韩雪                                                       
医院:中山大学肿瘤防治中心
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韩雪
中山大学肿瘤防治中心 微创介入治疗科 主治医师 医学博士 博士后 助理研究员

专业特长:肝癌微创介入综合治疗;实体肿瘤血管介入和消融治疗;良恶性肿瘤高强度聚焦超声治疗
致力于肿瘤微创/无创治疗联合免疫治疗以提高患者长期生存和生活质量,开展临床及转化研究,相关成果以第一/通讯作者发表同行评议论文于Hepatology, Liver cancer,Oncoimmunology, J Vasc Interv Radiol 、Abdom Radiol 、 J Cancer Res Clin Oncol 等主持中国博士后基金等省部级基金,参与国家自然科学基金重点项目。

ASCO 解读文献

阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗联合或不联合TACE一线治疗晚期肝细胞癌的国际多中心真实世界研究

研究背景

经导管动脉化疗栓塞术(Transarterial chemoembolization,TACE)联合免疫及靶向治疗为晚期肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)提供了新的治疗选择。本研究旨在评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗方案中,是否联合TACE(TACE-Ate-Bev vs. Ate-Bev)用于晚期HCC一线治疗的疗效与安全性差异。

研究方法

本研究为国际多中心回顾性研究,共纳入311例中晚期HCC患者,其中TACE-Ate-Bev组152例,Ate-Bev组159例。采用倾向性评分逆概率加权法(IPTW)以减少组间偏倚,评估总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)及不良事件(AEs)。

研究结果

与Ate-Bev组相比,TACE-Ate-Bev组显示显著延长的OS(26.8个月 [95% CI 23.1-未达] vs. 14.9个月 [95% CI 11.4–19.9];HR = 2.66 [95% CI 1.87–3.77],p < 0.0001)及PFS(16.0个月 [95% CI 12.8–17.8] vs. 6.5个月 [95% CI 5.4–7.6];HR = 2.50 [95% CI 1.90–3.28],p < 0.0001)。分层分析显示,无论BCLC B期(mOS未达 vs. 15.6个月,p < 0.0001;mPFS 16.9个月 vs. 6.7个月,p < 0.0001)还是C期患者(mOS 25.2个月 vs. 14.3个月,p = 0.00018;mPFS 12.8个月 vs. 6.5个月,p < 0.0001),TACE联合治疗均显著优于单纯Ate-Bev方案。经IPTW调整后,TACE-Ate-Bev的疗效优势仍保持一致。3级及以上不良事件的发生率在TACE-Ate-Bev组和Ate-Bev组分别为24.3%与21.4%,差异无统计学意义。两组在胃肠道出血发生率方面也无显著差异(9.9% vs. 10.1%,p = 0.954)。值得注意的是,在伴门脉高压、门静脉肿瘤栓(vp3-4)、肝外转移或Child-Pugh B级的患者中,TACE-Ate-Bev组亦表现出更佳的OS与PFS。

研究结论

对于晚期HCC患者,在一线标准治疗Ate-Bev方案的基础上,联合TACE局部治疗,能够极其显著地改善患者的OS和PFS,且毒性可接受,安全性良好。

表1:TACE-Ate-Bev vs. Ate-Bev 疗效与安全性核心数据对比

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*注:摘要原文中HR值为2.66和2.50,大于1。此处HR已修正为常规表示法(即 1/原文HR),更能直观反映联合治疗带来的风险降低程度。

解读

1. TACE联合靶免治疗改写中晚期HCC治疗格局

我国占据全球近50%的肝癌负荷,其中三分之二为中晚期患者,肿瘤负荷特征显著区别于欧美人群。TACE作为中晚期HCC的基础治疗手段,尽管短期疗效显著,但长期疗效仍需提升。HCC的高度异质性决定了单纯TACE治疗的局限性,相当一部分患者需要联合治疗以进一步提高生存获益。因此,我国本土临床实践广泛开展以血管介入治疗为核心的联合治疗方案。

TACE联合T+A是备受关注的具有代表性的联合治疗模式,其源于IMbrave150研究确立的T+A标准基础治疗方案,标志着肝癌治疗进入“免疫联合时代”[1]。本研究以真实世界多中心回顾性设计,系统比较了TACE-T+A方案与T+A方案在晚期HCC中的疗效与安全性,展示了三联方案在中晚期肝癌患者中的治疗价值,为临床实践提供了重要的证据和策略。
事实上,我国学者在局部介入联合靶免治疗的探索走在国际先列。由滕皋军院士牵头的CHANCE系列研究针对TACE联合靶免治疗在不同人群和联合策略方面进行了深入探索,其中CHANCE-023研究作为一项真实世界的全国多中心研究,报道了TACE联合T+A方案为中晚期HCC患者带来突破性的生存获益和优异的疾病控制率(mOS 29.97个月,mPFS 19.23个月,ORR 41.6%,DCR 84.6%)[2],与本项研究结果互相印证,一同证实了TACE联合T+A方案的普适性。

CHANCE 023研究的OS与PFS结果[2]

基于真实世界研究结果,国内外陆续报道了多项前瞻性高级别研究证据并推动了指南更新。其中两项III期研究LEAP-012和MERALD-1均取得了阳性结果,TACE+帕博利珠单抗+仑伐替尼和TACE+度伐利尤单抗+贝伐珠单抗方案均被2025年ESMO肝癌指南列入BCLC B期患者的治疗推荐[3]。近期,我国主导的TACE联合T+A方案TALENTACE研究报道了III期结果达到主要研究终点。该研究相比LEAP-012和MERALD-1更关注高负荷肝癌人群,且其研究设计创新性提出TACE-PFS终点和“按需TACE”模式,相信其结果将进一步推动国际指南。

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2025 ESMO肝细胞癌治疗指南 [3]

2. 局部与系统治疗机制互补,1+1> 2

肝癌的免疫微环境具有高度异质性,单一治疗手段往往难以充分发挥抗肿瘤效应,特别是在肿瘤负荷较高、免疫抑制特征显著的患者中更为明显。TACE虽然作为局部治疗手段可诱导肿瘤细胞坏死,但同时也伴随着VEGF释放和PD-L1表达上调,从而进一步强化免疫抑制微环境,限制疗效的持续性与系统性。在此背景下,TACE联合免疫与抗血管生成治疗提供了一种互补机制的治疗策略。
TALENTACE研究和本研究均支持这种协同机制的理论基础。阿替利珠单抗作为PD-L1抑制剂,可阻断PD-1/PD-L1通路,解除T细胞功能抑制,激活机体的抗肿瘤免疫反应。而贝伐珠单抗作为抗血管生成药物,不仅能抑制TACE后诱导的血管新生,还通过抑制VEGF通路调节肿瘤免疫微环境,将其从免疫抑制状态转变为免疫支持状态。三者协同完成“抗原释放-血管正常化-免疫激活”的抗肿瘤免疫应答过程,实现对局部与系统病灶的协同控制。

TACE联合靶免治疗的机制[4]
指导老师点评


黄金华教授-中山大学肿瘤防治中心


作者选题紧贴当前国际肝癌治疗领域的研究热点,尤其是在TACE联合免疫与靶向治疗策略逐渐成为共识的大背景下,具有重要的理论与实践价值。作者在解读中紧扣“TACE联合靶免”这一研究核心,内容结构严谨、逻辑清晰,能够从中国肝癌的流行病学特征出发,逐步引出联合治疗的临床必要性及机制基础,展现出较强的现实针对性与学术敏锐性。该解读较好地融合了临床实践与前沿研究进展,内容能够准确结合国内外治疗指南演变趋势、真实世界研究(如CHANCE-023、CHANCE-2005)、国际多中心随机对照研究(IMbrave150、TALENTACE等),并结合TACE诱导抗原释放、VEGF介导血管异常与免疫抑制、PD-L1通路阻断等关键机制,系统阐明三联治疗策略的协同机制。整体上,解读逻辑清晰,数据支撑充分,体现出作者对HCC治疗格局演化的深刻理解以及对“局部+系统”治疗理念的精准把握。

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参考文献

1. Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020 May 14;382(20):1894-1905.
2. Yan R, Zhu H, Lu J, Teng GJ. Concurrent transarterial chemoembolization plus atezolizumab and bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma: Interim analysis from a multicenter real-world study (CHANCE 023). J Clin Oncol 43, 2025
3. Vogel A, Chan SL, Dawson LA, et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2025 Feb 19:  S0923-7534(25)00073-0.
4. Ben KN, Seidensticker M, Ricke J, et al. Atezolizumab and bevacizumab with transarterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma: the DEMAND trial protocol. Future Oncol. 2022 Apr;18(12):1423-1435.


责任编辑:肿瘤资讯-35under35班长

评论
07月03日
武胜利
乌兰察布市中心医院 | 肿瘤外科
感谢分享,认真学习
07月03日
周晓灿
南京医药股份有限公司第一药店 | 肿瘤科
好好学习天天向上