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张薇教授：双靶联合冲击深缓解！Sonrotoclax+泽布替尼联合方案值得期待

06月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Sonrotoclax（BGB-11417）是一款新一代BCL-2抑制剂，较维奈克拉具有更高的选择性和药理效能。泽布替尼是一款新一代BTK抑制剂（BTKi），在既往研究中已展现出优于伊布替尼的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）优势，目前已获批用于复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）治疗。一项研究（BGB-11417-101，NCT04277637）报告了Sonrotoclax联合泽布替尼在R/R MCL患者中的安全性与疗效数据。【肿瘤资讯】特邀北京协和医院张薇教授对这项研究进行解读，详情如下。

Sonrotoclax联合泽布替尼数据亮眼

这项研究（BGB-11417-101，NCT04277637）旨在评估Sonrotoclax联合泽布替尼在R/R MCL患者中的安全性与疗效数据。研究入组对象为接受过≥1线治疗的R/R MCL患者，先给予泽布替尼导入治疗（320 mg QD或160 mg BID）8-12周，以降低肿瘤溶解综合征（TLS）风险，随后启动Sonrotoclax的剂量递增（80、160、320或640 mg QD）及剂量扩展（160和320 mg）。主要终点为基于CTCAE v5.0标准评估的安全性，次要终点为基于Lugano 2014标准评估的客观缓解率（ORR）。TLS评估依据Howard 2011标准。

截至2023年10月31日，这项研究共入组35例R/R MCL患者（80 mg组n=6，160 mg组n=12，320 mg组n=14，640 mg组n=3），中位既往治疗线数为1（范围1-3），其中11例（31%）曾接受自体造血干细胞移植，3例使用过BTK抑制剂。Sonrotoclax在所有既定剂量水平均顺利完成剂量递增，未观察到剂量限制性毒性（DLT），最大耐受剂量（MTD）未达到。160 mg和320 mg剂量被选定用于剂量扩展阶段。

截至数据截止时，3例仍处于泽布替尼导入期，29例已开始接受Sonrotoclax治疗。9例患者停止治疗，其中6例因疾病进展（n=3）、不良事件（骨髓增生异常综合征、腹泻各1例）或患者主动退出（n=1）而停用双药；另3例在泽布替尼导入期即因疾病早期进展停药。5例患者死于疾病进展（其中3例发生在泽布替尼导入期）。

≥20%患者出现的治疗相关不良事件（TEAE）包括中性粒细胞减少（31%）、瘀伤（29%）、血小板减少（23%）和腹泻（23%），其中最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少（20%）。未观察到TLS或房/室性心律失常事件。

在27例可评估疗效的患者中，ORR为85%，其中完全缓解（CR）率为67%（n=18）。在剂量扩展阶段，320 mg组ORR为91%（10/11例，均为CR），160 mg组ORR为88%（8/9例，CR占44%）。中位达到CR的时间为6.4个月。在2例曾使用过BTK抑制剂的可评估患者中，1例达到CR，1例病情进展。

这项研究表明，Sonrotoclax联合泽布替尼在R/R MCL患者中总体耐受性良好，并展现出显著且持久的治疗反应，具有良好前景。320 mg组的进一步扩展研究仍在进行中。

专家点评

张薇教授

主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液内科
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书
1995年毕业于广州中山医科大学临床医学
1995年8月进入北京协和医院内科
2000年开始从事血液内科专业
2002年获得北京协和医科大学硕士学位
主要擅长淋巴瘤及造血干细胞移植
主要参与主持多项面上、首都特色、北京自然科学基金，以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作。

张薇教授：本项研究探索了Sonrotoclax联合泽布替尼在R/R MCL患者中的安全性与初步疗效。Sonrotoclax作为新一代BCL-2抑制剂，在药理选择性与效能方面较维奈克拉有所提升，而泽布替尼则作为一款已获批的一线BTK抑制剂，在MCL治疗中拥有坚实的数据基础。二者联用构建的“BCL-2 + BTKi”治疗模式，为后线治疗提供了新的潜在选择。

从结果来看，该研究在剂量递增与扩展阶段均未观察到剂量限制性毒性（DLT），在640 mg以下剂量水平未达到最大耐受剂量（MTD），提示联合用药在总体安全性方面表现良好。值得注意的是，未见肿瘤溶解综合征（TLS）或严重心律失常等高关注安全事件，这为临床进一步推广提供了一定信心。

疗效方面，在27例可评估患者中获得85%的ORR，CR率达67%；特别是在320 mg组中，完全缓解率更是达到100%（10/10例），疗效表现令人鼓舞。此外，部分既往接受BTK抑制剂治疗的患者也观察到完全缓解，提示该联合方案或具备一定的跨耐药潜力。

总体而言，该研究验证了Sonrotoclax与泽布替尼在R/R MCL人群中的良好耐受性与较强疗效，尤其在深度缓解和起效时间方面表现突出，值得在更大样本中继续验证其持久性与生存获益。未来有望进一步拓展适应证范围，甚至探索其在一线治疗中的可能定位。

参考文献

Stilgenbauer, S., Tam, C. S., Opat, S., et al. (2024). Combination treatment (TX) with novel BCL2 inhibitor sonrotoclax (SONRO; BGB-11417) and zanubrutinib (ZANU) induces high rate of complete remission for patients (PTS) with relapsed/refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL). Oncology Research and Treatment.

责任编辑：肿瘤资讯-李春明
排版编辑：肿瘤资讯-卢恬静