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【35under35】贺信橙博士：checkmate-9DW解析

07月02日

作者：贺信橙

医院：苏州大学附属第一医院

第九届“35under35”报名已正式结束，数百位青年肿瘤医生将继续参与后续的一系列学术活动，展示青年医生的风采！第一轮为ASCO摘要解读，候选人在2024和2025 ASCO口头报告专题中自由选择一份进行点评，现进行集中展示，供各位品评！如您喜欢，请不吝点赞或分享，让更多的医生同道看到！同时，您也可以在下方发表您的见解哦！

贺信橙

苏州大学附属第一医院肿瘤科

擅长方向：肝癌，结直肠癌，胃癌的内科治疗及个性化治疗
博士在读
中国抗癌协会成员
陕西省抗癌协会整合肿瘤临床免疫协会委员
参与多项学术会议

ASCO 解读文献

checkmate-9DW

研究背景

基于程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂的标准治疗治疗是不可切除肝细胞癌（uHCC）一线治疗方案，虽优于索拉非尼，但预后欠佳，在晚期患者中，仅约20%能有持久临床获益。CheckMate-040研究中，纳武利尤单抗(NIVO)+伊匹木单抗(IPI)在经索拉非尼治疗后患者中显示出临床获益及可靠的安全性，获美国加速批准。CheckMate-9DW研究旨在评估NIVO+IPI对比仑伐替尼(LEN)/索拉非尼（SOR）一线治疗uHCC的疗效与安全性。

研究方法

CheckMate-9DW是一项随机对照、国际多中心的Ⅲ期临床研究，纳入人群为未接受过一线治疗、不适合根治性手术或局部治疗、Child - Pugh 评分为 5 - 6 分、ECOG 体能状态 0 -1 分的成年 uHCC 患者。入组患者按照1:1随机分组，NIVO（1mg/kg）+IPI（3mg/kg），q3w，共4次，之后 NIVO（480mg）q4w；或由研究者选择口服LEN 12mg（体重≥60kg ）/8mg（体重＜60kg），qd，或 SOR（400mg），tid。研究的主要终点是总生存期(overall survival，OS)，次要终点包括客观缓解率(objective response rate，ORR)、缓解持续时间(duration of response，DOR)。研究结果：研究共纳入668例患者，随机分配至 NIVO+IPI组（n=335）和LEN/SOR组（n=333），LEN/SOR组中325例接受治疗，275例（85%）用 LEN 。中位随访时间35.2个月，NIVO+IPI组中位OS（mOS）为23.7个月，LEN/SOR组mOS为20.6 个月（P = 0.0180）。24个月OS率为49%（NIVO+ IPI组）vs 39%（LEN/SOR组）；ORR为36% vs 13%（P＜0.0001）； 3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为41%（NIVO+IPI组） vs 42%（LEN/SOR组）。

结果摘要

研究结论

CheckMate-9DW试验的初步结果显示，对于uHCC患者的一线治疗，NIVO+IPI较LEN/SOR显著延长mOS，ORR及DOR明显提升，具有统计学意义，且安全性可控。该联合疗法有望成为uHCC新的一线标准治疗。

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图1.入组患者的基线特征^[1]

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图2. 所有随机分配患者的总生存期^[1]

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图3. 响应持续时间和靶病灶变化的可视化结果^[1]

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图4. 所有接受治疗患者的治疗相关不良事件^[1]

解读

肝癌是全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，其中肝细胞癌（HCC）作为最常见的原发性肝癌类型，占比较高。肝癌由于发病机制复杂，多数患者伴有基础肝病，早期诊断困难且具有高度异质性，导致其治疗面临诸多挑战。在过去，SOR作为肝癌靶向治疗的一线药物，为患者带来了一定的生存改善，但疗效有限。直至2020年，PD-L1 抑制剂联合方案^[2]（如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗）获批，显著延长了mOS，开启了肝癌免疫联合治疗的新时代。随后获批的度伐利尤单抗联合替西木单抗，也在一定程度上改善了患者的生存状况。然而，uHCC患者的长期预后仍不理想，在缓解率、缓解持续时间以及长期生存获益等方面，仍存在未被满足的巨大临床需求。

CheckMate-9DW研究聚焦uHCC的一线治疗，打破现基于PD-L1抑制剂标准治疗的格局。结果显示NIVO+IPI组合在延长患者OS及ORR上具有明显的优势，且安全性未显著增加，验证了双免疫联合在晚期肝癌一线治疗中的潜力，通过不同免疫检查点阻断，更有效激活抗肿瘤免疫应答，是突破以免疫单药为基础的标准治疗瓶颈的有效策略。总生存期的K-M曲线早期出现交叉，反映出在随机分组后的前6个月内，口服靶向药物的效果尚优；但随后曲线持续分离，显示出NIVO+IPI的长期生存优势，这与免疫治疗起效时间相对较慢有关。关键数据中，OS与ORR的差距直观体现出双免疫方案的疗效，3-4级TRAEs 数据则说明其安全性可控，为临床应用提供报保障。IMbrave-150（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）研究侧重抗血管生成与免疫治疗相结合，该联合治疗方案在ORR等方面也有不错的表现（mOS为19.2个月（全球）/24.0个月（中国亚组）），但NIVO+IPI在OS和ORR上展现出可比甚至更优趋势，且双免疫治疗避免了抗血管生成药物可能带来的高血压、出血等风险等。HIMALAYA^[3]研究也为双免治疗（STRIDE治疗：替西木单抗+度伐利尤单抗），mOS为16.43个月，而NIVO+IPI研究的的23.7个月的OS更具治疗优势，反映出更强免疫激活效应。2024年ESMO年会上，HIMALAYA研究公布的5年随访数据公布，约五分之一的患者在STRIDE治疗5年后仍存活，展现了双免治疗的“长生存”效果。同样，我们也同样期待CheckMate-9DW的相关后续研究结果。

双免治疗的核心优势在于无需持续使用抗血管生成药物，避免了相关不良反应（高血压、蛋白尿、出血风险等），为患者群体提供了差异化选择。NIVO+IPI成为uHCC一线治疗的重要选项，尤其适合无法耐受抗血管生成治疗、追求深度持久缓解的患者。同时，需综合评估患者基线特征（如肿瘤负荷、肝外转移）、体力状态、合并症（尤其自身免疫性疾病史）及对特定毒性的耐受情况。同时应熟练掌握免疫相关不良反应（irAEs）的早期识别和规范处理，可积极探索预测NIVO+IPI疗效和毒性的标志物（如炎症基因标签、肠道微生物组等），实现精准治疗。在未来可探索与TACE、SBRT、消融等局部治疗联用，提升局部控制率并激发远隔效应。并且在特殊人群中（如Child-Pugh B级、门静脉主干癌栓、肝外转移为主等预后更差人群）评估其价值及疗效。

CheckMate-9DW研究是uHCC系统性治疗的重要节点。NIVO+IPI治疗方案凭借显著的OS、更高的ORR和持久的DOR，以及安全性可控，为晚期肝癌患者提供了强有力的新一线选择，克服了基于单药免疫检查点抑制剂标准治疗一线治疗失败的困境。尽管对毒性管理要求更高，该方案无疑丰富了治疗格局和手段，并推动个体化精准治疗的发展。未来研究应聚焦于优化联合策略及扩大获益人群，最终提升肝癌患者的长期生存希望。

指导老师点评

朱虹教授-苏州大学附属第一医院

贺信橙博士对该研究从研究背景、研究设计、主要研究结果及意义等方面做了详细的解读。解析立足CheckMate-9DW研究的突破性数据，结合IMbrave150、HIMALAYA等关键研究进行横向对比，凸显双免方案在生存获益、安全性及治疗便利性上的综合优势。基于CheckMate-9DW研究结果，NIVO+IPI双免联合方案一线治疗uHCC展现出显著优势：mOS达23.7个月（较LEN/SOR延长3.1个月），ORR提升2.8倍（36% vs 13%），且缓解率更高。该方案不仅突破现有治疗瓶颈，其疗效亦优于现有靶免联合及其他双免方案，同时避免了抗血管生成药物相关风险，标志着uHCC一线治疗从“靶免联合”向“双免疫联合” 时代的跨越。尽管需重视免疫相关不良反应管理，其可控的安全性与持久疗效为患者提供了重要的新治疗选择，尤其适用于不耐受抗血管治疗或追求深度缓解的患者，标志着肝癌一线治疗格局的重要革新。

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参考文献

[1] YAU T, GALLE P R, DECAENS T, et al. Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trial [J]. Lancet (London, England), 2025, 405(10492): 1851-64.
[2] FINN R S, QIN S, IKEDA M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma [J]. The New England journal of medicine, 2020, 382(20): 1894-905.
[3] SANGRO B, CHAN S L, KELLEY R K, et al. Four-year overall survival update from the phase III HIMALAYA study of tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma [J]. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology, 2024, 35(5): 448-57.

责任编辑：肿瘤资讯-35under35班长

07月07日

李豪

苏州大学附属第一医院 | 肿瘤外科

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李豪

苏州大学附属第一医院 | 肿瘤外科

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